Transkriptionelle Umprogrammierung onkogener Signalwege durch missense p53 Mutanten in PDAC

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozentin Ramona Schulz-Heddergott, Ph.D.; Dr. Shiv Singh
• Subject Area: Gastroenterologie
• Term: since 2020
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 426671079

Spezifische missense p53 Mutanten (misp53) programmieren zellinterne Signalwege und deren transkriptionelle Netzwerke um, und fördern damit Tumoraggressivität und Resistenzmechanismen. Diese transkriptionelle Umprogrammierung und deren funktionelle, tumorfördernde Konsequenzen durch misp53 werden als misp53 gain-of-functions (GOFs) bezeichnet. Eine misp53 Mutante bildet dabei als transkriptioneller co-Faktoren misp53-spezifische oder -überlappende Komplexe mit bestehenden Transkriptionsfaktoren (TF) und verändert damit deren transkriptionelle Programme. Misp53 Mutanten generieren dabei Allel-spezifische Komplexbildungen, die nur für eine misp53 Variante kontext-spezifisch sein können. Während der ersten Förderperiode identifizierten wir misp53R248Q/W- und misp53R273H/C- spezifische TF Komplexe, u.a. misp53R248Q/W-β-Catenin and misp53R248Q/W-pSTAT3, und analysierten deren Funktionen in der PDAC Progression und Migration. In der nächsten Förderperiode weiten wir die Charakterisierungen aus und intensivieren Analysen zur misp53-spezifischen transkriptionellen Umprogrammierung und deren therapeutische Konsequenzen. Wir werden uns auf misp53R175H/C, misp53R248Q/W and misp53R273H/C Mutanten fokussieren und deren onkogene Fähigkeiten in misp53 Allel-spezifischen präklinischen Modellen (z. B. PDX, CDX, and PDOs, mit CP1) testen. Des Weiteren führen wir definierte (z. B. Wnt-, STAT3- und Zellzyklus Inhibitoren) und large-scale (unbiased drug screen) Untersuchungen mit klinisch relevanten Inhibitoren durch, um therapeutische Angriffspunkte von mip53 GOFs zu erfassen. Neu identifizierte therapeutische Optionen werden zudem in Kombination mit PDAC Chemotherapien überprüft und wiederum in misp53-spezifischen präklinischen in vitro und in vivo Modellen getestet. Die Untersuchungen zur transkriptionellen und metabolischen Umprogrammierung durch spezifische misp53 Mutanten erfolgt in Kooperation mit SP4, SP7 und SP8. Zusammenfassend möchten wir die misp53-spezifische Umprogrammierung onkogener Signalwege und deren therapeutische Angriffsmöglichkeiten auf PDAC Therapien übertragen und somit misp53 Mutanten in der personalisierten, zielgerichtete Therapieentscheidung einbeziehen.

• DFG Programme: Klinische Forschungsgruppen
• Subproject of: KFO 5002: Charakterisierung und Targeting der Genomdynamik für eine Subtyp-spezifische Therapie des Pankreaskarzinoms