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Projekt
Epigenetische Regulation und zielgerichtete Therapie von PDAC Subtypen mit aberranter Expression von Enzymen, die bei der Metabolisierung von Krebsmedikamenten eine Rolle spielen
Antragsteller
Professor Dr. Albrecht Neesse
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426671079
Die ausgeprägte Chemoresistenz ist ein wichtiger Grund für die schlechte Prognose des duktalen Pankreaskarzinoms (PDAC). Gemcitabin ist ein Chemotherapeutikum welches häufig bei PDAC Patienten zum Einsatz kommt, aber trotz guter Wirksamkeit in vitro, das Überleben von Patienten nicht verlängert. Drug metabolizing enzymes (DME), die Chemotherapeutika inaktivieren scheinen beim schnellen Wirkverlust von Gemcitabin in Pankreaskarzinomen eine herausragende Rolle zu spielen. In der Tat konnten wir zuletzt eine starke Überexpression von den Gemcitabin inaktivierenden Enzymen Cytosolic 5'-nucleotidase 1A (NT5C1A) und Cytidine deaminase (CDA) in ~20% der PDAC Patienten nachweisen. Die Überexpression dieser inaktivierenden Enzyme war in Zellkulturversuchen mit einer deutlich erhöhten Resistenz gegenüber Gemcitabin assoziiert, so dass die Gruppe von Patienten mit hoher Expression von DME (DMEhigh) möglicherweise eine klinisch relevante Subgruppe darstellt, die von maßgeschneiderten Therapieansätzen profitieren könnte. Erste Ergebnisse haben gezeigt, dass die Expression von DME transkriptionell durch epigenetische Mechanismen reguliert wird und so möglicherweise als neuer therapeutische Ansatzpunkt verfolgt werden könnte. Wir werden daher die kombinierte Expression von NT5C1A und CDA mittels Immunhistochemie bestimmen und mit klinischen und molekularen Daten von PDAC Patienten korrelieren, insbesondere auch mit dem Vorliegen anderer bereits bekannter molekularer Subtypen (z.B. classical versus quasi-mesenchmyal). In weiterführenden Experimenten werden wir untersuchen, inwieweit NT5C1A und CDA die DNA Replikationsmaschinerie beeinflussen. Anhand von siRNA libraries, single ChIP Experimenten und genetischen knock-out Versuchen werden wir vorwiegend in Gemcitabin resistenten PDC-derived primary PDAC Zellen regulatorische Proteine auf Chromatinebene identifizieren, die die Expression von DMEs steuern. Vielversprechende Kandidaten werden sowohl in vitro als auch in vivo in PDX-derived primären PDAC Zellen oder implantierten PDX-Tumoren anhand pharmakologischer Inhibition in Kombination mit Gemcitabin oder weiteren Chemotherapeutika (z.B. nab-paclitaxel) getestet. Zusammenfassend möchten wir die Subgruppe der DMEhigh PDAC Tumore näher charakterisieren und die genaue epigenetische Regulation untersuchen, um mittels gezielter pharmakologischer Ansätze die Sensitivität dieser Tumore auf herkömmliche Chemotherapie zu erhöhen.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
