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Ein HCN4 gain-of-function Mausmodell zur Untersuchung der inadäquaten Sinustachykardie und Tachykardie-induzierten Kardiomyopathie

Fachliche Zuordnung Pharmakologie
Förderung Förderung von 2020 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 442356349
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

In der vorliegenden Arbeit wurden die Auswirkungen der HCN4F gain-of-function Mutation auf die elektrische Aktivität des Herzens anhand von telemetrischen in vivo EKG-Aufzeichnungen bei Mäusen untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass HCN4F-Mäuse eine leichte Sinustachykardie aufweisen, die durch erhöhte minimale und maximale Herzfrequenzen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen gekennzeichnet ist. Darüber hinaus haben HCN4F-Mäuse ein verlängertes QT-Intervall bei hohen Herzfrequenzen und eine geringere Herzfrequenzvariabilität in allen Frequenzbändern, was darauf hindeutet, dass die HCN4F-Mutation zu einem stabileren und synchroneren Herzrhythmus führt. Elektrophysiologische Studien stützen diese Ergebnisse, indem sie eine schnellere Sinusknotenerholungszeit und eine schnellere sinoatriale Leitungszeit bei HCN4F-Mäusen zeigen, was auf eine verbesserte Impulsbildung und -leitung hindeutet. Die milde Sinustachykardie der HCN4F-Knock-in Mauslinie, mit einer Erhöhung der Herzfrequenz um etwa 10%, löst keine Tachykardie-induzierte Kardiomyopathie (TIC, tachycardia-induced cardiomyopathy) aus. Eine Tachykardie-induzierte Kardiomyopathie kann sich als Folge einer anhaltend erhöhten Herzfrequenz entwickeln. Zahlreiche Studien an experimentellen Tiermodellen, die einer chronischen Herzstimulation (Pacing) unterzogen wurden, haben gezeigt, dass eine anhaltende Tachykardie eine fortschreitende biventrikuläre systolische Dysfunktion verursachen kann, die nach Normalisierung der Herzfrequenz reversibel ist. Die Entwicklung der TIC und das Fortschreiten der Herzinsuffizienz sind frequenzabhängig. Eine mögliche Ursache dafür, dass im HCN4F-Mausmodell keine TIC ausgelöst wird, könnte die relativ geringe Frequenzsteigerung sein. Diese ist wesentlich kleiner als die Steigerung durch Pacing, die bei größeren experimentellen Tiermodellen wie z.B. Hunden oder Schweinen angewendet wurde. Bei diesen Modellen wurde die Herzfrequenz durch Pacing um mehr als 100% erhöht. Ein weiterer Grund für das Ausbleiben der TIC bei HCN4F-Tieren könnte sein, dass Mäuse aufgrund ihrer hohen Grundfrequenz viel schwerer als größere Tiermodelle eine TIC entwickeln. Interessanterweise konnte jedoch gezeigt werden, dass WT- und HCN4F- Mäuse unterschiedlich auf eine erhöhte Nachlast und Druckbelastung des linken Ventrikels infolge einer operativen Aortenstenosierung (TAC, transverse aortic constriction) reagieren. In beiden Genotypen induziert die TAC-OP eine Hypertrophie des Ventrikelmyokards mit einer dadurch verbundenen Einschränkung der Pumpfunktion des Herzens (Herzinsuffizienz). Die Progredienz der Erkrankung und das kardiale Remodeling unterscheiden sich jedoch deutlich. Die histologischen Befunde und die hämodynamischen Parameter weisen darauf hin, dass die WT-Tiere nach der TAC-OP eine Herzhypertrophie mit Dilatation des linken Ventrikels entwickeln, wohingegen bei HCN4F-Tieren eine konzentrische Hypertrophie auftritt, die mit einer kleineren Querschnittsfläche des linken Ventrikellumens, einem verringerten enddiastolischen Volumen und einer stärkeren Zunahme des endsystolischen Drucks im Vergleich zu den WT-Tieren einhergeht. Aus den histologischen Daten und den hämodynamischen Parametern abgeleitete Befunde, legen den Schluss nahe, dass die gain-of-function Mutation des HCN4-Kanals die Knock-in Tiere vor einer Dilatation nach der TAC-OP schützt. Dadurch sind die Herzen der HCN4F-Tiere in der Lage eine erhöhte Nachlast besser und längerfristig zu kompensieren.

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