Planung und ANalyse OPTImaler klinisCher Studien mit Adaptiven Designs

• Antragsteller: Professor Meinhard Kieser, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Medizininformatik und medizinische Bioinformatik ; Softwaretechnik und Programmiersprachen
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 443177220

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Fallzahlplanung ist ein wichtiger Aspekt bei der Planung klinischer Studien. Bei der Bestimmung der Fallzahlplanung wird festgelegt, wie viele Patienten für eine Studie rekrutiert werden müssen, damit bei der Analyse Therapieeffekte nachgewiesen werden können. Eine neuartige Methode zur Fallzahlplanung sind die sogenannten optimalen adaptiven Studiendesigns. Bei adaptiven Designs können Studiencharakteristika während des Verlaufs basierend auf den bisher beobachteten Daten modifiziert werden. Bei optimalen adaptiven Studiendesigns werden die Regeln, welche vorgeben, wie die Designparameter (z.B. die Fallzahl) aufgrund der Ergebnisse der Zwischenanalyse zu ändern sind, durch das Lösen eines Optimierungsproblems bestimmt. Das Kriterium, das hierbei optimiert wird, kann modular aus verschiedenen Werten zusammengesetzt werden, wie zum Beispiel aus der durchschnittlichen und der maximalen Fallzahl. Die Bestimmung eines optimalen adaptiven Designs ist anspruchsvoll und erfordert die Anwendung komplexer numerischer und statistischer Methoden. Erstmals entwickelt und untersucht wurde dieser Ansatz im DFG Projekt ORACLE, im Zuge dessen das R-Paket adoptr entstanden ist. Dieses Paket ist in der Lage, unter Angabe eines Optimierungskriteriums konkrete optimale adaptive Designparameter zu berechnen. Das vorliegende Projekt PANOPTICAD diente der Qualitätssicherung und der Erweiterung der Software zur Berechnung von optimalen adaptiven Studiendesigns. Hierbei wurde adoptr um diverse Funktionalitäten erweitert, so dass es nun möglich ist, neben Studien mit normalverteilten Endpunkten auch Studien mit binären Endpunkten und Studien zur Untersuchung von Überlebenszeiten zu planen. Darüber hinaus wurden Methoden implementiert, die es ermöglichen, optimale adaptive Studiendesigns zu bestimmen, in denen mehr als zwei Therapiegruppen miteinander verglichen werden. Insbesondere hatte das PANOPTICAD-Projekt zur Aufgabe, eine ausführliche Dokumentation bereitzustellen, um die Qualität des Softwarepakets zu sichern und dieses nachhaltig nutzbar zu machen. Klinische Studien sind hochgradig reguliert, und es existieren diverse Richtlinien, die die Verwendung von validierter Software vorschreiben. Aus diesem Grund wurde ein umfangreiches Konzept zur Qualitätssicherung verfolgt, welches Maßnahmen zur Archivierung, Versionierung, Fehlerberichterstattung und Code-Dokumentation beinhaltet. Hierzu soll beispielhaft die Erstellung eines Validation-Reports erwähnt werden, der für verschiedene Szenarien Anwendungsmöglichkeiten der in adoptr implementierten Methoden illustriert.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Two-stage designs with small sample sizes. Journal of Biopharmaceutical Statistics, 33(1), 53-59.
  Kieser, Meinhard; Rauch, Geraldine & Pilz, Maximilian
  
• adestr: Estimation in Optimal Adaptive Two-Stage Designs. CRAN: Contributed Packages. The R Foundation.
  Meis, Jan
  
• baskspline: Extending baskexact for weighting via monotonic splines
  Thalmann P. & Baumann L.
  
• adoptr: Adaptive optimal two-stage designs for clinical trials. CRAN
  Kunzmann K., Pilz M., Bruder N. & Meis J.
  
• Point estimation, confidence intervals, and P‐values for optimal adaptive two‐stage designs with normal endpoints. Statistics in Medicine, 43(8), 1577-1603.
  Meis, Jan; Pilz, Maximilian; Bokelmann, Björn; Herrmann, Carolin; Rauch, Geraldine & Kieser, Meinhard
  
• Validation report for the adoptr package
  Kunzmann K., Pilz M. & Bruder N.