Integrierte Planung von Therapie-Entwicklungsprogrammen
Softwaretechnik und Programmiersprachen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des vorangegangenen Forschungsprojekts war es, Methoden zu entwickeln, um die integrierte Planung von Pilot- und anschließenden konfirmatorischen Studien in der klinischen Forschung zu optimieren. Dies geschah in einem nutzenbasierten Rahmen am Beispiel von Phase II/III-Arzneimittelentwicklungsprogrammen, die aus einer Phase II-Studie bestehen, auf die bei vielversprechenden Ergebnissen (mindestens) eine Phase III-Studie folgt. Die Nutzenfunktion berücksichtigt die Kosten des Programms (fixe und variable Kosten pro Patient für Phase II und III), den erwarteten Nutzen bei erfolgreicher Markteinführung des Produkts und das Entwicklungsrisiko (erwartete Wahrscheinlichkeit für ein erfolgreiches Programm). Durch Optimierung über den Schwellenwert für die „Go/No-Go“-Entscheidungsregel und den Stichprobenumfang der Phase II kann die optimale Entscheidungsregel und die optimale Stichprobengröße bzw. deren Aufteilung auf Phase II und Phase III gefunden werden. Die Ergebnisse des Forschungsprojekts beinhalten Methoden für optimale Phase II/III-Arzneimittelentwicklungsdesigns für verschiedene Endpunkte (Ereigniszeit-, binäre und normalverteilte Endpunkte) und decken ein breites Spektrum möglicher Szenarien ab, indem Methoden für Programme mit 1.) mehreren Phase-III-Studien, 2.) mehreren Armen und 3.) mehreren Endpunkten entwickelt wurden. Um dem Selektionsbias, d.h. der Überschätzung des Behandlungseffekts nach einer „Go“-Entscheidung, entgegenzuwirken, wurden verschiedene Adjustierungsmethoden in das Framework aufgenommen (4.). Die Planung von optimierten Phase II/III-Medikamentenentwicklungsprogrammen mit Nutzenfunktionen erfordert eine Vielzahl von Eingabeparametern aus verschiedenen Bereichen (Medizin, Wirtschaft, Ressourcen, ...). Um die praktische Umsetzung der zuvor vorgestellten Ansätze zu erleichtern, wurde das Framework in der Programmiersprache R (R-CoreTeam, 2022) teilweise implementiert. Ziel des vorliegenden Forschungsvorhabens war es, die Qualität der entwickelten Forschungssoftware zu sichern, indem diese langfristig nutzbar gemacht wird. Durch die Implementierung der oben genannten Erweiterungen 1.-4. für Ereigniszeit-, binäre und normalverteilte Endpunkte und die Zusammenführung aller Softwareaspekte in ein einziges modulares Programmpaket ("drugdevelopR") wird die Nutzung erleichtert, und die Methoden können für spezifische Szenarien weiter angepasst werden. Da die Zulassungsbehörden die Validierung jeder Software, die im Rahmen der klinischen Forschung verwendet wird, verlangen, wurde ein umfangreiches Qualitätssicherungskonzept mit Maßnahmen zur Archivierung, Versionierung, Fehlerberichterstattung und Code-Dokumentation verfolgt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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drugdevelopR: Utility-Based Optimal Phase II/III Drug Development Planning. CRAN: Contributed Packages. The R Foundation.
Erdmann, Stella; Cepicka, Johannes; Kirchner, Marietta; Kieser, Meinhard & Sauer, Lukas D.
