Datengetriebene Modelle circadian regulierter Prozesse in Säugetieren

• Antragsteller: Dr. Bharath Ananthasubramaniam
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444137814

Ein Großteil physiologischer Prozesse in Säugetieren wird von der circadianen Uhr reguliert. Diese ist ein hierarchisches Netzwerk aus Hauptuhr im Gehirn und peripheren Uhren in anderen Geweben wie Leber oder Muskeln. Ein genregulatorisches Netzwerk erzeugt dabei auf Einzelzellebene Oszillationen. Die bisherige Forschung konzentrierte sich auf das Verständnis der Funktionsweise der Uhr in einzelnen Zellen (Nobelpreis 2017). Die Regulation und Interaktionen peripherer Uhren werden erst in jüngster Zeit intensiv untersucht. Molekulare, hormonelle und neuronale Signale vernetzen die Hauptuhr und periphere Uhren. Die entsprechenden Mechanismen sind jedoch nur in Ansätzen verstanden. Mithilfe von Datenanalyse, Modellierung und Theorie sollen in meinen Projekt diese regulatorischen Zusammenhänge aufgeklärt werden.Glukokortikoidhormone (GC) sind ein Schlüsselglied zwischen Hauptuhr und peripheren Uhren. Außerdem sind sie im Stoffwechsel und als Medikament von zentraler Bedeutung. ZIEL 1: Die Quantifizierung der Wirkung von GC auf die peripheren Uhren sowie Uhr-gesteuerte Gene in wichtigen Stoffwechselgeweben, um die Mechanismen der Co-Regulation zwischen Hauptuhr und peripheren Uhren zu identifizieren. Hierfür (i) wird die Wirkung von ultradianen und circadianen GC-Rhythmen auf die Expression der Zielgene mit Hilfe einfacher mathematischer Modelle analysiert, (ii) die gefundenen Expressionsmuster werden mithilfe eigener Methoden in Transkriptomdaten verschiedener Genotypen gesucht, (iii) die Co-Regulation der Zielgen-Expression durch GC sowie der circadianen Uhr wird aus genomweiten Datensätzen mittels Machine-Learning-Algorithmen abgeleitet und (iv) die Wirkungen von GC werden in etablierte Uhrmodelle integriert.Die Hauptuhr synchronisiert nicht nur das circadiane Netzwerk, sondern steuert auch das Verhalten des Organismus über neuronale Aktivität. Hierbei treten komplexe Verhaltensmuster einschließlich ultradianer Rhythmen auf, z. B. rhythmisch vorkommende Schlafphasen. ZIEL 2: Die Quantifizierung des Einflusses der Hauptuhr auf die Bewegungsaktivität auf verschiedenen Zeitskalen und der Rückkopplung auf die Uhr. Dies ist medizinisch relevant, da Bewegung die innere Uhr beeinflussen kann. Dafür wird ein Modell erstellt, welches in-vivo Messungen neuronaler Aktivität mit Bewegungsaktivität verknüpft. Innerhalb dieses Modelles lässt sich (i) rhythmische Bewegungsaktivität klassifizieren, (ii) quantifizieren, bis zu welchem Grade sich diese durch neuronale Aktivität erklären lässt,(iii) der Effekt von körperlicher Bewegung auf die neuronale Aktivität untersuchen, und schlussendlich (iv) ob und wie sich diese Eigenschaften unter verschiedenen Lichtbedingungen ändern. Das hier vorgeschlagene Projekt wird zu einem besseren Verständnis des Zusammenspiels zwischen innerer Uhr und anderen physiologischen Prozessen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen