Datengetriebene Modelle circadian regulierter Prozesse in Säugetieren
Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der zirkadiane Rhythmus steuert viele Funktionen unseres Körpers entsprechend der Tageszeit, wie zum Beispiel wann wir am produktivsten sind oder wann wir müde werden. Es gibt zwei wichtige Herausforderungen bei der Untersuchung der inneren Uhren unseres Körpers. Erstens müssen wir, um die Uhr und ihre Auswirkungen zu untersuchen, Messungen zu verschiedenen Tageszeiten vornehmen, was oft sehr schwierig ist. Zweitens unterscheidet sich die innere Uhr von Mensch zu Mensch, was umgangssprachlich als „Morgenmenschen“ und „Nachtmenschen“ bezeichnet wird. In diesem Projekt haben wir computergestützte Methoden entwickelt, um eine oder beide dieser Herausforderungen zu überwinden und das Studium der zirkadianen Rhythmen mithilfe von Hochdurchsatzdatensätzen voranzutreiben. Um zu untersuchen, wie die innere Uhr funktioniert, vergleichen wir häufig die Auswirkungen von Veränderungen der Uhr-Rhythmen mit und ohne die Veränderung. Wir haben gezeigt, dass solche Vergleiche in der Literatur oft falsch durchgeführt wurden und dadurch wichtige Erkenntnisse übersehen wurden. Diese allgemeine Methode funktioniert gut in Tierstudien, aber in Humanstudien haben wir oft nur Messungen unter einer einzigen Bedingung. Daher haben wir eine Methode entwickelt, die auch in dieser Situation feststellen kann, was rhythmisch ist und was nicht, und wir haben gezeigt, dass die zirkadianen Rhythmen bei Patienten mit septischem Schock auf der Intensivstation stark gestört sind. Beide Ansätze erfordern Zeitreihen von Messungen, die bei Menschen schwierig zu erhalten sind. Wir haben daher eine Methode entwickelt, um bestimmte Uhreigenschaften anhand einer einzigen Blutprobe zu schätzen, die wir hier auf die menschliche Haut erweitert haben. Diese Studie ermöglichte es uns auch, zu quantifizieren, wie unterschiedlich die Uhr-Rhythmen von Mensch zu Mensch sind. Es bleibt jedoch die Frage, wie wir Zeitreihen erhalten können, um Rhythmen in inneren menschlichen Organen zu messen, die ebenfalls eine innere Uhr haben. Um dies zu umgehen, haben wir maschinelles Lernen verwendet, um virtuell Gewebe aus dem Körperinneren über die Zeit abzutasten. Durch die Anwendung dieses Algorithmus auf Daten aus klinischen menschlichen Krebsbiopsien haben wir erstmals das Vorhandensein von Rhythmen in der Gen- und Proteinexpression in Krebszellen beschrieben, aber diese Rhythmen in den Krebszellen waren nicht synchron mit den Rhythmen in gesundem Gewebe. Zusammengefasst haben wir durch neue computergestützte Methoden (die wir auch der Öffentlichkeit als Softwarepakete zur Verfügung gestellt haben) viele neue Erkenntnisse über zirkadiane Rhythmen beim Menschen gewonnen, die dazu beitragen können, das Ziel zu erreichen, zirkadiane Rhythmen zur Verbesserung der Gesundheit und Heilung von Krankheiten zu nutzen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Circadian rhythms in septic shock patients. Annals of Intensive Care, 11(1).
Lachmann, Gunnar; Ananthasubramaniam, Bharath; Wünsch, Viktor A.; Scherfig, Lara-Marie; von Haefen, Clarissa; Knaak, Cornelia; Edel, Andreas; Ehlen, Lukas; Koller, Barbara; Goldmann, Anton; Herzel, Hanspeter; Kramer, Achim & Spies, Claudia
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Susceptibility rhythm to bacterial endotoxin in myeloid clock-knockout mice. eLife, 10.
Lang, Veronika; Ferencik, Sebastian; Ananthasubramaniam, Bharath; Kramer, Achim & Maier, Bert
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Venn diagram analysis overestimates the extent of circadian rhythm reprogramming. The FEBS Journal, 289(21), 6605-6621.
Pelikan, Anne; Herzel, Hanspeter; Kramer, Achim & Ananthasubramaniam, Bharath
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Gene expression signatures predict circadian rhythms in oncogenic pathways. openRxiv.
Winkler, Eleonora; Ananthasubramaniam, Bharath & Herzel, Hanspeter
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Inter-layer and inter-subject variability of diurnal gene expression in human skin. NAR Genomics and Bioinformatics, 4(4).
del Olmo, Marta; Spörl, Florian; Korge, Sandra; Jürchott, Karsten; Felten, Matthias; Grudziecki, Astrid; de Zeeuw, Jan; Nowozin, Claudia; Reuter, Hendrik; Blatt, Thomas; Herzel, Hanspeter; Kunz, Dieter; Kramer, Achim & Ananthasubramaniam, Bharath
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Are We Finding Functional or Merely Statistically Significant Rhythms?. Journal of Biological Rhythms, 38(6), 535-536.
Ananthasubramaniam, Bharath
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compareRhythms. [Software]
Ananthasubramaniam, Bharath
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Data integration and analysis for circadian medicine. Acta Physiologica, 237(4).
Baum, Lena; Johns, Marco; Poikela, Maija; Möller, Ralf; Ananthasubramaniam, Bharath & Prasser, Fabian
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Circadian PERIOD proteins sculpt the mammalian alternative splicing landscape. openRxiv.
Chikhaoui, L.; Mamgain, K.; Seki, M.; Blanco, C.; Sassolas, F.; Folco, E.; Sery, D.; Suzuki, Y.; Ananthasubramaniam, B. & Padmanabhan, K.
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Dietary methionine/choline deficiency affects behavioural and molecular circadian rhythms. openRxiv.
Saer, Benjamin; Taylor, George; Hayes, Andrew; Ananthasubramaniam, Bharath & Fustin, Jean-Michel
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Quantification of circadian rhythms in mammalian lung tissue snapshot data. Scientific Reports, 14(1).
Grabe, Saskia; Ananthasubramaniam, Bharath & Herzel, Hanspeter
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Time series-free rhythm profiling using COFE reveals multi-omic circadian rhythms in in-vivo human cancers. openRxiv.
Ananthasubramaniam, Bharath & Venkataramanan, Ramji
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Cyclic Ordering with Feature Extraction (COFE). [Software]
Ananthasubramaniam, Bharath
