Midkine fördert die Entwicklung des malignen uvealen Melanoms, indem es ABCB5+ Krebsstammzellen stimuliert.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Aderhautmelanom ist ein aggressiver intraokulärer Tumor, der fast ausschließlich in die Leber metastasiert. Derzeit existieren keine Behandlungsoptionen im Falle einer Metastasierung. Trotz erfolgreicher Behandlung des Primärtumors können sich Jahre später Metastasen entwickeln. Die Überlebensraten sind seit Jahrzehnten unverändert und ein Schlüsselfaktor, der zu dieser Stagnation beiträgt, ist das Fehlen präklinischer Modelle, die die Progression der menschlichen Erkrankung genau nachbilden und für die Entwicklung und Bewertung neuartiger Behandlungen unerlässlich sind. Um die Überlebensraten zu verbessern ist eine frühzeitige Erkennung mittels Biomarkern zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs und von (Mikro)Metastasen entscheidend. Wir konnten Midkine (MDK) als potenziellen Biomarker für die Vorhersage des Krankheitsverlaufs beim Aderhautmelanom identifizieren. Anhand der Daten von 80 primären Aderhautmelanom-Patienten aus der TCGA-Datenbank konnten wir nachweisen, dass die MDK-Expressionslevels signifikant mit der Gesamtüberlebensrate der Aderhautmelanom-Patienten korrelieren. Dieses Projekt hatte zum Ziel, ein metastatisches Mausmodell zu entwickeln, das die Progression der menschlichen Erkrankung genau nachbildet, um die Erkennung von frühzeitigen Mikrometastasen zu ermöglichen und die Bewertung neuartiger Frühinterventionsmaßnahmen zu erleichtern. Ebenso sollte die Auswirkung von erhöhten MDK-Levels auf die Metastasierungsrate untersucht werden. Hierfür injizierten wir humane Aderhautmelanom-Zellen in die Augen von NSG- Mäusen, wobei von den kompromittierten Immunsystemen dieser Mäuse profitiert wurde, um eine Abstoßung der Zellen zu verhindern. Hochsensible Durchflusszytometrie wurde verwendet, um die frühzeitige Erkennung von Mikrometastasten zu ermöglichen. Zusätzlich wurden die Metastasen immunhistochemisch mittels der validierten diagnostischen Melanommarker HMB- 45 und MART-1 bestätigt. Im nächsten Schritt haben wir humane primäre Aderhautmelanom- Zellen stabil mit MDK transduziert, um dessen Auswirkungen auf die Metastasierung zu untersuchen. Unser neu etabliertes Mausmodell erzeugte konsequent primäre Aderhautmelanome und Lebermetastasen. Deutlich vor dem Auftreten makroskopisch sichtbarer Lebermetastasen konnten wir mittels Durchflusszytometrie in allen Leberproben Metastasen nachweisen, was anschließend durch immunhistochemische Analysen bestätigt wurde. Dieses präklinische Mausmodell bildet den Krankheitsverlauf beim Menschen akkurat nach, einschließlich der Latenzzeit zwischen dem Primärtumor und der Entstehung von Lebermetastasen. Ebenso bietet es die Möglichkeiten frühzeitig Lebermetastasen zu detektieren und stellt somit eine optimale Plattform zur Bewertung von Frühinterventionen dar. Derzeit wird dieses Mausmodell genutzt, um neuartige Immunzelltherapien zu evaluieren und die zugrunde liegenden Mechanismen hinter dem stark ausgeprägten Lebertropismus zu erforschen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Metastatic spread from primary eye tumor after enucleation in a Uveal Melanoma orthotopic human to mouse xenograft model. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2023;64(8):895.
Alice van den Broek; Nasrin Refaian; Cindy Hoppe; T.H. Khanh Vu; Martine J. Jager; Bruce Ksander & Margarete Karg
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Midkine Promotes Metastasis and Therapeutic Resistance via mTOR/RPS6 in Uveal Melanoma. Molecular Cancer Research, 20(8), 1320-1336.
Karg, Margarete M.; John, Lukas; Refaian, Nasrin; Buettner, Christian; Rottmar, Tanja; Sommer, Jonas; Bock, Barbara; Resheq, Yazid J.; Ksander, Bruce R.; Heindl, Ludwig M.; Mackensen, Andreas & Bosch, Jacobus J.
