Identifizierung von Wachstumsfaktoren und Zytokinen mit regulatorischer Funktion beim postnatalen Zellzyklus-Austritt von Kardiomyozyten

• Antragsteller: Dr. Jörg-Detlef Drenckhahn
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Entwicklungsbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 446572404

Im Verlauf der intrauterinen Entwicklung wächst das embryonale und fetale Herz bei Säugern durch die Teilung und Vermehrung von Herzmuskelzellen (Kardiomyozyten). Nach der Geburt nimmt deren Proliferationsrate jedoch rapide ab und kommt im adulten Herzen weitestgehend zum Erliegen. Das postnatale Herz wächst daher vor allem durch eine Größenzunahme (Hypertrophie) der bestehenden Zellen, nicht jedoch durch eine nennenswerte Neubildung. Dieser postnatale Zellzyklus-Austritt der Kardiomyozyten ist einer der Hauptgründe dafür, dass das adulte Herz keine Fähigkeit zur Regeneration besitzt. Er hat darüber hinaus möglicherweise gravierende Folgen für Kinder nach Frühgeburten, da der vorzeitige Abbruch der intrauterinen Entwicklung zu einem unvollständigen Satz an Kardiomyozyten führen kann, der nach der Geburt nicht mehr ausgeglichen werden könnte. Die molekularen Mechanismen des postnatalen Zellzyklus-Austritts der Kardiomyozyten sind vielschichtig und in ihrer Komplexität nicht ausreichend verstanden. Langfristig sind in den ersten Wochen nach der Geburt metabolische Umstellungen von einem glykolytischen auf einen oxidativen Stoffwechsel in Mitochondrien sowie die zunehmende Differenzierung der Kardiomyozyten aufgrund von steigenden mechanischen Ansprüchen beteiligt. Die Veränderungen der Zellzyklus-Aktivität in der unmittelbaren Perinatalphase sind dagegen unklar. Eigene Vorarbeiten in Mäusen haben gezeigt, dass die Proliferation im Herzen innerhalb von Stunden nach der Geburt deutlich abnimmt. Parallel dazu werden diverse intrazelluläre Signalwege, die den Zellzyklus und kardiales Wachstum fördern und durch extrazelluläre Wachstumsfaktoren aktiviert werden, abgeschaltet. Dem Projekt liegt daher die Hypothese zugrunde, dass eine frühe Phase des Zellzyklus-Austritts von Kardiomyozyten unmittelbar durch die Exposition gegenüber einer extrauterinen Umgebung bedingt ist. Ursächlich könnten hierbei Veränderungen in der Expression und Verfügbarkeit von Wachstumsfaktoren und Zytokinen im Herzmuskelgewebe sein.Das Arbeitsprogramm umfasst zunächst die zeitlich exakte Charakterisierung der Zellzyklus-Aktivität von Kardiomyozyten über einen Zeitraum von fünf Tagen in der unmittelbaren Perinatalphase der Maus. Gleichzeitig erfolgt ein systematisches Proteomics-Screening zur Quantifizierung von Wachstumsfaktoren und Zytokinen im Herzen und im Blut am Tag vor und nach der Geburt. Die dabei identifizierten Faktoren mit den deutlichsten Veränderungen werden in vitro und in vivo auf die Fähigkeit getestet, die Proliferation von neonatalen Maus- und Ratten-Kardiomyozyten anzuregen sowie die Zellzyklus-Aktivität in fetalen Kardiomyozyten aufrechtzuerhalten und den Austritt hinauszuzögern. Die daraus hervorgehenden Daten fördern das Verständnis über das postnatale Wachstum und die langfristige Funktion des Herzens nach Frühgeburt und haben wichtige Implikationen für die Regenerationsfähigkeit des neonatalen und möglicherweise auch adulten Herzens.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen