Identifizierung von Wachstumsfaktoren und Zytokinen mit regulatorischer Funktion beim postnatalen Zellzyklus-Austritt von Kardiomyozyten
Entwicklungsbiologie
Zellbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das embryonale und fetale Herz bei Säugern wächst durch die Teilung und Vermehrung von Herzmuskelzellen (Kardiomyozyten). Nach der Geburt nimmt deren Proliferationsrate jedoch rapide ab und kommt im adulten Herzen weitestgehend zum Erliegen. Das postnatale Herz wächst daher durch eine Größenzunahme (Hypertrophie) der bestehenden Zellen, nicht jedoch durch eine nennenswerte Neubildung. Dieser postnatale Zellzyklus-Austritt der Kardiomyozyten ist dafür verantwortlich, dass das adulte Herz keine Fähigkeit zur Regeneration besitzt. Er hat darüber hinaus möglicherweise Folgen für Kinder nach Frühgeburt, da der vorzeitige Abbruch der intrauterinen Entwicklung zu einem unvollständigen Satz an Kardiomyozyten führen könnte, der nach der Geburt nicht mehr ausgeglichen werden kann. In der Maus kommt die Proliferation von Kardiomyozyten nach der Geburt innerhalb von 14 Tagen nahezu zum Erliegen, während die Dynamik in der unmittelbaren Perinatal-Phase nicht genau geklärt ist. Die Ergebnisse dieses Projektes zeigen, dass die Mitose-Rate von Kardiomyozyten bereits wenige Stunden nach der Geburt abnimmt und die Zellzyklus- Aktivität in den ersten zwei Tagen progredient reduziert wird. Die molekularen Mechanismen des postnatalen Zellzyklus-Austritts der Kardiomyozyten sind komplex. In den ersten Tagen nach der Geburt sind metabolische Umstellungen von einem glykolytischen auf einen oxidativen Stoffwechsel beteiligt, die laut unseren Ergebnissen in der unmittelbaren Perinatal- Phase jedoch noch keine Rolle spielen. Stattdessen verändert sich die Aktivität diverser intrazellulärer Signalwege, die den Zellzyklus und kardiales Wachstum fördern, im Mausherzen innerhalb von Stunden nach der Geburt. Viele dieser Signalwege werden durch Wachstumsfaktoren und Zytokine reguliert. Im Rahmen eines Proteomics-Screenings konnten wir 26 extrazelluläre Signalproteine identifizieren, deren Verfügbarkeit sich unmittelbar nach der Geburt im Herzen verändert. 9 dieser Faktoren wurden ausgewählt, um kultivierte Kardiomyozyten aus dem neonatalen Mausherzen zu behandeln. Ein Faktor (PDGFAA) scheint nach derzeitigem Stand den Zellzyklus zu stimulieren, während drei andere (Adiponectin, Osteopontin und IGFBP1) einen inhibitorischen Effekt haben. Die übrigen Faktoren haben entweder keine Wirkung oder können derzeit noch nicht abschließend beurteilt werden. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass eine frühe Phase des Zellzyklus-Austritts von Kardiomyozyten durch die Exposition gegenüber einer extrauterinen Umgebung bedingt ist. Ursächlich könnte die veränderte Aktivität von wachstumsfördernden Signalkaskaden sofort nach der Geburt beteiligt sein, die wiederum durch die Verfügbarkeit von Wachstumsfaktoren und Zytokinen im Herzmuskelgewebe reguliert wird. Diese Daten fördern das Verständnis über das perinatale Wachstum des Herzens sowie mögliche Folgen nach Frühgeburt und haben Implikationen für die postnatale Regenerationsfähigkeit des Myokards.
