Rolle Perilipin-2-vermittelter Lipidtröpfchenbildung in der Glioblastom Pathogenese
Hämatologie, Onkologie
Zellbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wir untersuchten die Auswirkungen des Knockdowns von PLIN2 auf die Empfindlichkeit der Gliomzelllinien LN229 und LN18 gegenüber exogenem oxidativem Stress und stellten fest, dass der shRNA-vermittelte stabile Knockdown von PLIN2 diese Zellen nicht für H2O2-Behandlungen sensibilisierte. Gleichzeitig entdeckten wir, dass die endogene PLIN2-Expression in Gliom- und Glioblastom-Zelllinien im Vergleich zu etablierten Krebszelllinien anderer Tumorarten oder -linien charakteristisch niedrig war. Bei der Beschreibung der Mechanismen, durch die PLIN2 in Tumoren überexprimiert wird, stellten wir fest, dass eine onkogene RAS-Signalaktivierung mit einer Überexpression von PLIN2 und PLIN3 in Adenokarzinomen der Bauchspeicheldrüse und in Glioblastom-Tumorgewebe verbunden ist. Anschließend konnten wir in in vitro Zellmodellen nachweisen, dass der onkogene RAS-Signalweg zu einer Hochregulierung von PLIN2/3 führt und dass die PLIN2-Expression durch den Transkriptionsfaktor ATF3 reguliert wird. Darüber hinaus führte die Ausschaltung von PLIN2 und PLIN3 zu einer Sensibilisierung von KRAS-mutierten Zellen gegenüber oxidativem Stress sowie zu einer Verringerung des tumorigenen Potenzials, die mit Hilfe von Verankerungsunabhängigkeitstests modelliert wurde. Schließlich entdeckten wir im Einklang mit der Reprogrammierung des Lipidstoffwechsels in Krebszelllinien, dass die onkogene RAS-Signalisierung zu einer erhöhten Resistenz gegenüber Ferroptose führte, vermutlich als Schutzmechanismus, um die Anfälligkeit für Lipidperoxidation abzupuffern. Wir stellten fest, dass die onkogene RAS-Signalübertragung die Ferroptose-Resistenz fördert, indem sie die Funktion des Ferroptose-Suppressors GTP-Cyclohydrolase I (GCH1) beeinträchtigt. Vor allem die gezielte Unterdrückung von GCH1 oder des Tetrahydrobiopterin (BH4)-Synthesewegs, der durch GCH1 vermittelt wird, reichte aus, um onkogene RAS-transformierte Zellen in 2D- und 3D-Zellmodellen für Ferroptose zu sensibilisieren. Insgesamt haben wir neue nachgeschaltete Effektoren der onkogenen RAS-Signalübertragung aufgedeckt, die das Potenzial haben, in Zukunft als therapeutische Ziele gegen menschliche Krebsarten mit onkogener RAS-Signalübertragung, einschließlich Glioblastom, eingesetzt zu werden, die besonders aggressive und schwer zu behandelnde Tumoren darstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Proteomic Screens for Suppressors of Anoikis Identify IL1RAP as a Promising Surface Target in Ewing Sarcoma. Cancer Discovery, 11(11), 2884-2903.
Zhang, Hai-Feng; Hughes, Christopher S.; Li, Wei; He, Jian-Zhong; Surdez, Didier; El-Naggar, Amal M.; Cheng, Hongwei; Prudova, Anna; Delaidelli, Alberto; Negri, Gian Luca; Li, Xiaojun; Ørum-Madsen, Maj Sofie; Lizardo, Michael M.; Oo, Htoo Zarni; Colborne, Shane; Shyp, Taras; Scopim-Ribeiro, Renata; Hammond, Colin A.; Dhez, Anne-Chloe ... & Sorensen, Poul H.
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Elevated FSP1 protects KRAS-mutated cells from ferroptosis during tumor initiation. Cell Death & Differentiation, 30(2), 442-456.
Müller, Fabienne; Lim, Jonathan K. M.; Bebber, Christina M.; Seidel, Eric; Tishina, Sofya; Dahlhaus, Alina; Stroh, Jenny; Beck, Julia; Yapici, Fatma Isil; Nakayama, Keiko; Torres, Fernández Lucia; Brägelmann, Johannes; Leprivier, Gabriel & von, Karstedt Silvia
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The eEF2 kinase coordinates the DNA damage response to cisplatin by supporting p53 activation.
Lim, Jonathan KM; Samiei, Arash; Carnie, Christopher J.; Brinkman, Vanessa; Radiloff, Daniel; Cran, Jordan; Leprivier, Gabriel & Sorensen, Poul H.
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Oncogenic RAS signaling is a tumor cell-intrinsic determinant of ferroptosis suppression via induction of the GCH1/BH4 axis.
Lim, Jonathan K. M.; Stölting, Frauke; Roth, Dennis; Ballmeyer, Christian; Tishina, Sofya; Thewes, Leonie; Kalis, Simone; Boussettaoui, Samira; Picard, Daniel; Zhang, Hai-Feng; Lewandowska, Oksana; Reiff, Tobias; Levy, Tal; Rotblat, Barak; Remke, Marc; Sorensen, Poul H.; Brägelmann, Johannes; Beleggia, Filippo; Berndt, Carsten ... & Leprivier, Gabriel
