Mechanismen der Regulation der Lysosomen Biogenese und Funktion durch die zelluläre Ionenhomeostase

• Antragsteller: Professor Volker Haucke, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 323732846

Lysosomen dienen als zelluläre Abbau- und Signalzentren, welche den Zell-Stoffwechsel in Abhängigkeit vom Nährstoffangebot und von extrazellulären Signalen koordinieren. Der zelluläre Lysosomengehalt und die Kapazität zum Abbau von Makromolekülen können den zellulären Anforderungen durch Transkriptionsfaktoren wie TFEB/ TFE3 angepasst werden, welche die Expression von Genen steuern, die für lysosomale Proteine und Autophagie Faktoren kodieren. Transkriptionsaktivierung lysosomaler und autophagischer Gene wird durch eine Reihe von Bedingungen wie Nährstoffkarenz, lysosomalen Stress und lysosomale Speicherkrankheiten induziert. Wie diese verschiedenen Signale integriert werden, bleibt unvollständig verstanden. In unseren präliminären Arbeiten haben wir einen Weg identifiziert, der an der Plasmamembran initiiert wird und den zellulären Gehalt an Lysosomen und Autophagosomen, und damit die degradative Kapazität, durch die endozytotische Regulation der zellulären Ionenhomeostase kontrolliert. Dieser Weg scheint auf der Exo- und Endozytose von NHE7 zu basieren, einem Protonen-/Natrium-Austauscher, dessen Mutation zu X-chromosomal vererbter Intelligenzstörung beim Menschen führt. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass die regulierte Entfernung und Anlieferung des Protonen-/Natrium-Austauschers NHE7 von und zur Plasmamembran eine wichtige (patho-) physiologische Funktion in der Beseitigung von Proteinaggregaten als zelluläre Antwort auf externe Stimuli (z.B. hyper-osmotischer oder proteotoxischer Stress) ausübt. Dabei reguliert NHE7 die Bildung von Autophagosomen und Lysosomen durch Transkriptionsfaktoren wie TFEB/ TFE3. Das übergeordnete Ziel des Projekts ist es, molekular zu definieren wie osmotischer Stress und/ oder andere Stimuli die Exo- und Endozytose von NHE7 regulieren, so dass die intrazelluläre Ionenhomeostase verändert wird, um so die Biogenese von Lysosomen und Autophagosomen zu kontrollieren. Ferner wollen wir verstehen wie dieser Weg zu humanen Erkrankungen führt.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2625: Mechanismen der Lysosomalen Homöostase