Therapeutische Strategien und molekulare Mittler der renalen Pathologie im kardiorenalen Syndrom Typ 2

• Antragsteller: Dr. Thomas Daniel Krämer
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 453080792

Kardiale und renale Dysfunktion gehen häufig miteinander einher und stehen in pathophysiologischer Wechselwirkung, was negative Auswirkungen auf Kurz- und Langzeit Morbidität und Mortalität hat. Die klinische Entität des kardiorenalen Syndroms (CRS) beschreibt die kombinierte Dysfunktion von Herz und Nieren. Beim CRS Typ 2 handelt es sich um den häufigsten Subtyp des kardiorenalen Syndroms, welcher durch eine chronische Herzinsuffizienz mit in der Folge chronischer Niereninsuffizienz charakterisiert ist. Eine abnehmende Nierenfunktion wirkt sich im Kontext einer Herzinsuffizienz prognostisch ungünstig aus. Es mangelt jedoch an therapeutischen Optionen um das Voranschreiten der chronischen Niereninsuffizienz zu verlangsamen. Während der Einfluss von hämodynamischen Parametern als treibende Kräfte diskutiert werden, besteht wenig Kenntnis über nicht-hämodynamische Signalwege, die einen Einfluss aus das Auftreten und Voranschreiten der chronischen Niereninsuffizienz beim CRS Typ 2 haben. Dieses Projekt hat zum Ziel die Rolle der Interorgan-Kommunikation anhand von extrazellulären Vesikeln (EV), über die ein Transfer von microRNAs (miRNAs) von kardialen zu renalen Zellen ermöglicht wird, als pathophysiologisch relevanten, nicht-hämodynamischen Faktor, der zur Entstehung der renalen Pathologie beim CRS Typ 2 beiträgt, zu etablieren und dessen therapeutische Implikationen zu explorieren. Dem Projekt liegt die Hypothese zugrunde, dass Kardiomyozyten unter den Bedingungen einer chronischen Herzinsuffizienz vermehrt EV sekretieren, die miRNAs beinhalten, welche in renalen Fibroblasten und Perizyten eine Transdifferenzierung zu Myofibroblasten induzieren und renale Fibrogenese fördern. Die folgenden Ziele wurden zur Bearbeitung dieser Hypothese definiert: (Ziel 1) Sowohl EVs, die von mit Angiotensin II behandelten Kardiomyozyten stammen als such EVs isoliert aus Blut von Mäusen, die an einer chronischen Herzinsuffizienz leiden, werden charakterisiert und auf die Fähigkeit zur Induktion einer Transdifferenzierung von renalen Zielzellen (Fibroblasten und Perizyten) zu Myofibroblasten in vitro und in vivo untersucht. Aus Zellkultur gewonnene, Fluoreszenz-markierte EVs und transgene induzierbare GFP-EV Reporter Mäuse werden verwendet um renale Zielzellen in vivo zu detektieren. (Ziel 2) Das Model der transversen Aortenkonstriktion (TAC), welches die Bedingungen des CRS Typ 2 imitiert, wird verwendet um Kandidaten-miRNAs aus EVs auszuwählen (small RNA Sequenzierung), welche mit den pathologischen funktionellen und strukturellen Veränderungen der Nieren als Antwort auf die induzierte chronische Herzinsuffizienz einhergehen. (Ziel 3) Außerdem werden bereits bekannte Substanzen, wie das kürzlich von der Arbeitsgruppe von Thomas Thum beschriebene antifibrotisch wirksame Lycorin, auf ihr therapeutisches Potential bei primär renalen Erkrankungen und dem CRS Typ 2 untersucht.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle