Therapeutische Strategien und molekulare Mittler der renalen Pathologie im kardiorenalen Syndrom Typ 2
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das kombinierte Auftreten von Herz- und Nierenschwäche, auch kardiorenales Syndrom bezeichnet, ist aufgrund seiner Häufigkeit und erhöhten Mortalität von hoher klinischer Relevanz. In diesem Projekt wurden anhand des Tiermodells der Transverse Aortic Constriction (TAC) die Entstehung eines kardiorenalen Syndroms simuliert. Neben bekannten Pathomechanismen wie der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron- Systems (RAAS) konnten anhand von Transkriptionsanalysen potentiell relevante Gene und Signalwege im Frühstadium der renalen Schädigung identifiziert werden. Histopathologisch findet sich beim kardiorenalen Syndrom sowohl im Herzen als auch in der Niere eine Organfibrose. Zwei Substanzen, Lycorin und dessen Derivat Homoharringtonin, zeigten bereits bei der Entstehung der Herzfibrose ein antifibrotisches Potential. Im Rahmen dieses Projekts konnte nun gezeigt werden, dass beide Substanzen in vitro die Proliferation und Migrationsfähigkeit von renalen Fibroblasten sowie deren Aktivierung zu Myofibroblasten inhibieren und dadurch die exzessive Produktion von extrazelluärer Matrix unterbinden. Zudem wird die erhöhte Kontraktilität und die bei der Aktivierung zu Myofibroblasten beobachtete metabolische Umstellung hin zu aerober Glykolyse abgeschwächt. Auch im ex vivo Modell der Precision-Cut-Kidney-Slices konnte insbesondere für Homoharringtonin eine Reduktion der Expression von Genen die für Bestandteile der extrazellulären Matrix kodieren beobachtet werden. Die erhobenen Daten deuten darauf hin, dass die antifibrotische Wirksamkeit beider Substanzen auf eine Interaktion mit dem TGFb Signalweg zurückzuführen ist. Beide Substanzen stellen somit eine mögliche Strategie zur Prävention der Organfibrose von sowohl Herz als auch Niere beim kardiorenalen Syndrom dar, wobei Homoharringtonin gegenüber Lycorin eine höhere Wirksamkeit aufweist.
