Targeting renaler Phosphoinositid-3-Kinase γ (PI3Kγ) mittels farbstoffmarkierter Nanopartikel (T01#)

• Fachliche Zuordnung: Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 316213987

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist eine seltene Komplikation einer Infektion mit enterohämorrhagischen Escherichia coli, welche von thrombotischer Mikroangiopathie und akuter Nierenschädigung begleitet wird. Bei akuten und chronischen Nierenerkrankungen vermitteln Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K) in diversen autochthonen Zelltypen kritische Funktionen, die das Fortschreiten oder die Resolution der pathophysiologischen Veränderungen, z. B. tubulointerstitielle Fibrose, bestimmen. Eigene Daten aus einem präklinischen HUS-Modell, welches auf der Applikation von Shiga-Toxin (Stx) basiert, sprechen für eine Schlüsselrolle der PI3Kγ beim Nierenversagen, wobei die Kinasefunktion der PI3Kγ ein bestimmender Faktor für die Verschlechterung der Nierenfunktion ist, während die Kinase-unabhängige Chaperonfunktion des Proteins protektive Eigenschaften vermittelt. Um das therapeutische Potential einer PI3K-Inhibition zu evaluieren, ist die nierenspezifische Applikation von Kinase-Inhibitoren (z. B. AS605240) eine vielversprechende Strategie, welche die Vermeidung von off-target Effekten, z. B. systemische Immunantwort, ermöglicht. Unser Ziel ist das Design von funktionalisierten Nanopartikeln, die auf der Modifikation von Polymeren mit Farbstoffen beruht, welche als Zielliganden für organische Anionentransporter dienen, um eine kompartiment¬spezifische Applikation in den Nieren zu gewährleisten. In-vitro-Effekte von farbstoffmarkierten Partikeln, welche mit dem Inhibitor AS605240 beladen sind, werden unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen in humanen mikrovaskulären Endothelzellen untersucht, um die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen von Zellschädigung und deren Prävention aufzuklären. Die In-vivo-Leistungsfähigkeit der biokompatiblen nanoformulierten PI3K-Inhibitoren wird in Bezug auf ihre Anreicherung und Kompartimentierung in den Nieren mittels umfangreicher biophotonischer Techniken analysiert. Die hierbei gewonnenen Erkenntnisse werden die Translation der Anwendung von nierenspezifischen Nanocarriern in klinische Studien durch die Optimierung und Validierung von GMP-produzierten Nanopartikeln nachhaltig unterstützen und gleichzeitig die weiterführende Untersuchung von Struktureigenschaftsbeziehungen erlauben.

• DFG-Verfahren: Sonderforschungsbereiche (Transferprojekt)
• Teilprojekt zu: SFB 1278: Polymerbasierte Nanopartikel-Bibliotheken für die Entwicklung zielgerichteter anti-inflammatorischer Strategien
• Antragstellende Institution: Friedrich-Schiller-Universität Jena
• Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter: Professor Dr. Michael Bauer; Professorin Sina Maren Coldewey, Ph.D.; Professor Dr. Ulrich S. Schubert