Primäre Zahndurchbruchsstörung bei heterozygoten PTH1-Rezeptormutationen: Generierung und Charakterisierung von Zellmodellen klinisch nachgewiesener Mutanten und Entwicklung eines Therapiekonzeptes.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die primäre Zahndurchbruchsstörung ist eine seltene, aber für die betroffenen Patienten schwerwiegende Erkrankung aus dem Bereich der Zahnmedizin. Hierbei brechen Zähne unvollständig oder in falscher Position in die Mundhöhle durch, so dass die Zähne des Ober- und des Unterkiefers nicht den funktionell erforderlichen Zahnkontakt ausbilden und die Kaufunktion dadurch weitgehend aufgehoben oder gestört ist. Bislang gibt es keine kausale Therapiemöglichkeit und die therapeutischen Versuche der Verbesserung der Kaufunktion mittels konservierender oder prothetischer Zahnaufbauten stellen meist nur Kompromisslösungen dar. Der geordnete Durchbruch von Zähnen in die Mundhöhle und die Positionierung der Zähne an die korrekte Stelle ist abhängig von koordinierten Umbauvorgängen im Bereich des Kieferknochens und der bindegewebigen Strukturen. Dabei interagieren eine Vielzahl von Signalmolekülen und beteiligten Zellsystemen miteinander, so zum Beispiel Knochen-aufbauende Osteoblasten, Knochen-abbauende Osteoklasten und Zellen des Zahnhalteapparates. Störungen in diesen Interaktionen führen zu pathologisch veränderten Zahnstellungen mit all ihren klinischen Folgen für die Patienten. Neben mechanischen Hindernissen im Zahndurchbruchsweg vermutete man aufgrund einer familiären Häufung auch eine genetische Ursache dieser sogenannten primären Zahndurchbruchsstörung, doch erst zu Beginn des 21. Jahrhunderts konnten von mehreren Arbeitsgruppen Mutationen im Parathormon-Rezeptor mit dieser Erkrankung in Verbindung gebracht werden. Mittlerweile sind weit über 50 unterschiedliche heterozygote Mutationen in diesem für den Knochenstoffwechsel und den Zahndurchbruch entscheidenden Rezeptor bekannt, die meisten davon, aber nicht alle, sind mit dem klinischen Bild einer primären Zahndurchbruchstörung assoziiert. In diesem Forschungsprojekt wurden nun erstmals Zellkulturmodelle generiert und etabliert, welche es erlauben, diese unterschiedlichen Mutationen des Parathormonrezeptors in den jeweiligen Zellen zu exprimieren und zu charakterisieren. Dies wurde exemplarisch für mehrere Mutanten hinsichtlich der Regulation der Zellmotilität, der Regulation von intrazellulären Botenstoffen (unter anderem cyclisches Adenosin-Monophosphat oder Calcium) und der Regulation intrazellulärer Signalmoleküle (Vasodilatator-stimuliertes Phosphoprotein und Bestandteile des Zytoskeletts) durchgeführt. Die Verfügbarkeit solcher Zellmodelle erlaubt nun, weitere der bekannten Parathormonrezeptor-Mutanten hinsichtlich ihrer funktionellen Auswirkungen zu charakterisieren. Daraus können mögliche therapeutische Möglichkeiten abgeleitet und in der Folge auch an diesen Zellsystemen getestet werden mit dem langfristigen Ziel, Patienten mit dieser belastenden Erkrankung eine kausale Therapie anbieten zu können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Die Rolle des Parathormonrezeptors Typ 1 bei der primären Zahndurchbruchsstörung. Osteologie, 31(02), 106-110.
Wiesler, Martina; Stellzig-Eisenhauer, Angelika & Eigenthaler, Martin
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MuSkITYR Symposium 2022, Frankfurt, Establishment of transgenic cell lines with heterozygous mutations in the PTH1 receptor via CRISPR/Cas9
Marnet K., Wiesler M., Eigenthaler M. & Herrmann M.
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Präklinische Zell- und Tiermodelle zur Untersuchung der Auswirkungen des Parathormons auf den Zahnhalteapparat. Osteologie, 31(02), 100-105.
Marnet, Katharina; Schiffmaier, Jana & Herrmann, Marietta
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DGKFO 2023, Stuttgart, Einbringen der heterozygoten c.G1016A PTH1R Variante in parodontale Ligamentzellen zur molekularen Erforschung der primären Zahneruptionsstörung
Marnet K., Wiesler M., Borst A., Liedtke D., Eigenthaler M. & Herrmann M.
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ECTS 2024, Marseille, Frankreich, Characterization of the clinical proven c.1050-3C>G PTH1R variant in periodontal ligament cells via live cell imaging to study molecular effects of primary failure of eruption
Marnet K., Subramanian H., Wiesler M., Borst A., Liedtke D., Docheva D., Nikolaev V., Eigenthaler M. & Herrmann M.
