Charakterisierung der infiltrierenden Immunzellen in Hirnmetastasen nach Strahlen- und Immuntherapie
Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zerebrale Metastasen gehören zu den häufigsten Hirntumoren und gehen mit einer deutlich erhöhten Mortalität und Morbidität einher. Systemische und lokale Therapien sind nur eingeschränkt einsetzbar. Zerebrale Bestrahlungstherapie stellt in Verbindung mit chirurgischen Resektionen einen Grundpfeiler in der Therapie dieser Erkrankungen dar, jedoch sind Rezidive häufig. Besondere anatomische und physiologische Aspekte erschweren die Behandlung intrazerebraler Tumoren, beispielsweise eingeschränkte Möglichkeiten der chirurgischen Resektion sowie verminderte Wirksamkeit von Chemo- und Strahlentherapie. Des weiteren stellt das Gehirn, aufgrund einer anatomischen Besonderheit, der sog. Blut-Hirn-Schranke ein immun-privilegiertes Organ dar, welches nur unzureichend vom peripheren Immunsystem patrouilliert wird. Dies erschwert die Anwendung neuer Immuntherapien zusätzlich. Agonisten des Stimulator of Interferon Genes (STING) Systems wurden bereits in mehreren peripheren Tumoren untersucht und konnten einen deutlichen kombinatorischen Effekt in Verbindung mit Immuntherapie zeigen. Der zyklische GMP-AMP (cGAMP) – STING Mechanismus stellte eine wichtige natürliche Immunantwort auf zytosolische doppelsträngige DNA dar, welcher durch Strahlentherapie verstärkt aktiviert wird. Sog. “Nanoscale coordination polymers (NCP)“ welche als Vehikel für den STING Agonisten c-di-AMP (ZnCDA) fungieren, wurden an der University of Chicago entwickelt. Ihre Wirksamkeit, insbesondere in Kombination mit Strahlen- und Immuntherapie wurden bislang allerdings noch nie in intrazerebralen Tumoren nachgewiesen. Wir haben es uns daher zum Ziel gesetzt, diese neuartige Nanopartikeltherapie in hirneigenen Tumoren und zerebralen Metastasen zu erforschen. Wir konnten zeigen, dass ZnCDA die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann und sich in Hirntumorgewebe anreichert und in Kombination mit Strahlen- sowie Immuntherapie eine Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit erreicht werden konnte. In einem weiteren Projekt haben wir die tumor-zell intrinsische Expression eines EGFR-Liganden (Amphiregulin) erforscht, welcher das Tumorwachstum in Lungen-und Hirnmetastasen nach Strahlentherapie beeinflusste.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Zinc cyclic di-AMP nanoparticles target and suppress tumours via endothelial STING activation and tumour-associated macrophage reinvigoration. Nature Nanotechnology, 17(12), 1322-1331.
Yang, Kaiting; Han, Wenbo; Jiang, Xiaomin; Piffko, Andras; Bugno, Jason; Han, Chuanhui; Li, Sirui; Liang, Hua; Xu, Ziwan; Zheng, Wenxin; Wang, Liangliang; Wang, Jiaai; Huang, Xiaona; Ting, Jenny P. Y.; Fu, Yang-Xin; Lin, Wenbin & Weichselbaum, Ralph R.
