Progression von NAFLD über NASH zu HCC: Mechanismen der Transitionen von Krankheitsstadien und Identifikation geeigneter Zeitfenster für therapeutische Interventionen

• Antragsteller: Dr. Ahmed Ghallab
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 457840828

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist die häufigste chronische Lebererkrankung in westlichen Industrieländern. NAFLD kann zu Fettleberentzündung (NASH), Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom (HCC) fortschreiten. Aktuell gibt es keine anerkannten Medikamente gegen NASH, auch deswegen, weil die Pathomechanismen der Krankheitsprogression nur unvollständig verstanden sind. In unseren Vorarbeiten haben wir sechs Stadien identifiziert wie NAFLD zu HCC fortschreitet: benigne Steatose, Bildung von `Makrophagen-Kronen´ um einzelne Hepatozyten, Aufnahme von kanalikulärer Gallenflüssigkeit in Hepatozyten durch Makropinozytose, duktuläre Reaktion, funktionelle Einschränkungen von Hepatozytenfunktionen und Tumorbildung. Das Ziel des aktuellen Projekts besteht in der Aufklärung der Mechanismen der Transition dieser Stadien und in der Identifikation von Zeitfenstern, während derer spezifische pharmakologische Interventionen möglich sind. Dies wird in einem Arbeitsprogramm mit folgenden Meilensteinen angestrebt: (1) Identifikation von Blutmarkern, welche eine Differenzierung der o. g. Stadien ermöglichen; (2) Untersuchung, ob die Hemmung der Makropinozytose und (3) Abmilderung der toxischen Folgen von Galle, welche aus den duktulären Reaktionen austritt, das Fortschreiten von NAFLD/NASH verlangsamen oder blockieren, (4) Prüfung, ob die in Mäusen identifizierten Mechanismen auch für Patienten mit NASH relevant sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen