Progression von NAFLD über NASH zu HCC: Mechanismen der Transitionen von Krankheitsstadien und Identifikation geeigneter Zeitfenster für therapeutische Interventionen

• Antragsteller: Professor Dr. Ahmed Ghallab
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 457840828

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die stoffwechselbedingte Fettlebererkrankung (MAFLD) ist die häufigste chronische Lebererkrankung in den westlichen Ländern, die zu einer Steatohepatitis (MASH) und schließlich zu einer Zirrhose und einem hepatozellulären Karzinom (HCC) führen kann. Aufgrund des mangelnden Verständnisses der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind die derzeitigen therapeutischen Möglichkeiten begrenzt. In diesem Projekt haben wir ein Mausmodell entwickelt, das das Fortschreiten der MAFLD wie bei menschlichen Patienten rekapituliert. Zu den wichtigsten Ergebnissen gehören: (1) Identifizierung der Schlüsselereignisse bei der MAFLD- Progression; (2) Entdeckung von „Zombie-Zellen“ als Triebkräfte der Gewebeentzündung und Karzinogenese; (3) Beeinträchtigung der Glyoxylat-Entgiftung bei MAFLD als Risikofaktor für Hyperoxalurie; (4) Identifizierung der Makropinozytose als Schlüsselereignis bei der Progression von MAFLD und therapeutischen Interventionen; (5) Hemmung der renalen ASBT als mögliches therapeutisches Ziel bei cholemischer Nephropathie; und (6) Verhinderung des Fortschreitens der Krankheit durch gezielte duktuläre Reaktion. Die Relevanz dieser Erkenntnisse für die Translation wurde sowohl in Blut- als auch in Gewebeproben von Patienten mit MAFLD getestet.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Epigenomic and transcriptional profiling identifies impaired glyoxylate detoxification in NAFLD as a risk factor for hyperoxaluria. Cell Reports, 36(8), 109526.
  Gianmoena, Kathrin; Gasparoni, Nina; Jashari, Adelina; Gabrys, Philipp; Grgas, Katharina; Ghallab, Ahmed; Nordström, Karl; Gasparoni, Gilles; Reinders, Jörg; Edlund, Karolina; Godoy, Patricio; Schriewer, Alexander; Hayen, Heiko; Hudert, Christian A.; Damm, Georg; Seehofer, Daniel; Weiss, Thomas S.; Boor, Peter; Anders, Hans-Joachim ... & Cadenas, Cristina
  
• Spatio-Temporal Multiscale Analysis of Western Diet-Fed Mice Reveals a Translationally Relevant Sequence of Events during NAFLD Progression. Cells, 10(10), 2516.
  Ghallab, Ahmed; Myllys, Maiju; Friebel, Adrian; Duda, Julia; Edlund, Karolina; Halilbasic, Emina; Vucur, Mihael; Hobloss, Zaynab; Brackhagen, Lisa; Begher-Tibbe, Brigitte; Hassan, Reham; Burke, Michael; Genc, Erhan; Frohwein, Lynn Johann; Hofmann, Ute; Holland, Christian H.; González, Daniela; Keller, Magdalena; Seddek, Abdel-latif ... & Hengstler, Jan G.
  
• In vitro/in silico prediction of drug induced steatosis in relation to oral doses and blood concentrations by the Nile Red assay. Toxicology Letters, 368, 33-46.
  Brecklinghaus, Tim; Albrecht, Wiebke; Duda, Julia; Kappenberg, Franziska; Gründler, Lisa; Edlund, Karolina; Marchan, Rosemarie; Ghallab, Ahmed; Cadenas, Cristina; Rieck, Adrian; Vartak, Nachiket; Tolosa, Laia; Castell, José V.; Gardner, Iain; Halilbasic, Emina; Trauner, Michael; Ullrich, Anett; Zeigerer, Anja; Demirci, Turgunbayer Özlem ... & Hengstler, Jan G.
  
• Interruption of bile acid uptake by hepatocytes after acetaminophen overdose ameliorates hepatotoxicity. Journal of Hepatology, 77(1), 71-83.
  Ghallab, Ahmed; Hassan, Reham; Hofmann, Ute; Friebel, Adrian; Hobloss, Zaynab; Brackhagen, Lisa; Begher-Tibbe, Brigitte; Myllys, Maiju; Reinders, Joerg; Overbeck, Nina; Sezgin, Selahaddin; Zühlke, Sebastian; Seddek, Abdel-latif; Murad, Walaa; Brecklinghaus, Tim; Kappenberg, Franziska; Rahnenführer, Jörg; González, Daniela; Goldring, Christopher ... & Hengstler, Jan G.
  
• Spatial modeling reveals nuclear phosphorylation and subcellular shuttling of YAP upon drug-induced liver injury. eLife, 11.
  Wehling, Lilija; Keegan, Liam; Fernández-Palanca, Paula; Hassan, Reham; Ghallab, Ahmed; Schmitt, Jennifer; Tang, Yingyue; Le Marois, Maxime; Roessler, Stephanie; Schirmacher, Peter; Kummer, Ursula; Hengstler, Jan G.; Sahle, Sven & Breuhahn, Kai
  
• Cognitive Functions, Neurotransmitter Alterations, and Hippocampal Microstructural Changes in Mice Caused by Feeding on Western Diet. Cells, 12(18), 2331.
  Custodio, Raly James Perez; Hobloss, Zaynab; Myllys, Maiju; Hassan, Reham; González, Daniela; Reinders, Jörg; Bornhorst, Julia; Weishaupt, Ann-Kathrin; Seddek, Abdel-latif; Abbas, Tahany; Friebel, Adrian; Hoehme, Stefan; Getzmann, Stephan; Hengstler, Jan G.; van Thriel, Christoph & Ghallab, Ahmed
  
• In vitro to in vivo acetaminophen hepatotoxicity extrapolation using classical schemes, pharmacodynamic models and a multiscale spatial-temporal liver twin. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 11.
  Dichamp, Jules; Cellière, Geraldine; Ghallab, Ahmed; Hassan, Reham; Boissier, Noemie; Hofmann, Ute; Reinders, Joerg; Sezgin, Selahaddin; Zühlke, Sebastian; Hengstler, Jan G. & Drasdo, Dirk
  
• Increased sinusoidal export of drug glucuronides is a compensative mechanism in liver cirrhosis of mice. Frontiers in Pharmacology, 14.
  Fendt, Rebekka; Ghallab, Ahmed; Myllys, Maiju; Hofmann, Ute; Hassan, Reham; Hobloss, Zaynab; González, Daniela; Brackhagen, Lisa; Marchan, Rosemarie; Edlund, Karolina; Seddek, Abdel-Latif; Abdelmageed, Noha; Blank, Lars M.; Schlender, Jan-Frederik; Holland, Christian H.; Hengstler, Jan G. & Kuepfer, Lars
  
• Sublethal necroptosis signaling promotes inflammation and liver cancer. Immunity, 56(7), 1578-1595.e8.
  Vucur, Mihael; Ghallab, Ahmed; Schneider, Anne T.; Adili, Arlind; Cheng, Mingbo; Castoldi, Mirco; Singer, Michael T.; Büttner, Veronika; Keysberg, Leonie S.; Küsgens, Lena; Kohlhepp, Marlene; Görg, Boris; Gallage, Suchira; Barragan, Avila Jose Efren; Unger, Kristian; Kordes, Claus; Leblond, Anne-Laure; Albrecht, Wiebke; Loosen, Sven H. ... & Luedde, Tom
  
• A liver digital twin for in silico testing of cellular and inter-cellular mechanisms in regeneration after drug-induced damage. iScience, 27(2), 108077.
  Zhao, Jieling; Ghallab, Ahmed; Hassan, Reham; Dooley, Steven; Hengstler, Jan Georg & Drasdo, Dirk
  
• Basal MET phosphorylation is an indicator of hepatocyte dysregulation in liver disease. Molecular Systems Biology, 20(3), 187-216.
  Burbano de Lara, Sebastian; Kemmer, Svenja; Biermayer, Ina; Feiler, Svenja; Vlasov, Artyom; D.’Alessandro, Lorenza A.; Helm, Barbara; Mölders, Christina; Dieter, Yannik; Ghallab, Ahmed; Hengstler, Jan G.; Körner, Christiane; Matz-Soja, Madlen; Götz, Christina; Damm, Georg; Hoffmann, Katrin; Seehofer, Daniel; Berg, Thomas; Schilling, Marcel ... & Klingmüller, Ursula
  
• Cholangiocyte RAGE drives the ductular reaction which provides biliary drainage but fuels liver injury. Springer Science and Business Media LLC.
  Vartak, Nachiket; Damle-Vartak, Amruta; Joers, Simone; Guenther, Georgia; Lam, Macrina; Sator-Schmitt, Melanie; Poth, Tanja; Hofmann, Ute; Kovacevic, Jasna; Ringelhan, Marc; Ghallab, Ahmed; Dürl, Stephanie; Schmid, Roland; Angel, Peter; Hengstler, Jan & Geisler, Fabian
  
• Inhibition of the renal apical sodium dependent bile acid transporter prevents cholemic nephropathy in mice with obstructive cholestasis. Journal of Hepatology, 80(2), 268-281.
  Ghallab, Ahmed; González, Daniela; Strängberg, Ellen; Hofmann, Ute; Myllys, Maiju; Hassan, Reham; Hobloss, Zaynab; Brackhagen, Lisa; Begher-Tibbe, Brigitte; Duda, Julia C.; Drenda, Carolin; Kappenberg, Franziska; Reinders, Joerg; Friebel, Adrian; Vucur, Mihael; Turajski, Monika; Seddek, Abdel-latief; Abbas, Tahany; Abdelmageed, Noha ... & Hengstler, Jan G.