Definition der zytotoxischen T-Zell-Antwort bei COVID-19-Patienten

• Antragsteller: Professor Dr. Ulf Dittmer; Dr. Gennadiy Zelinskyy
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458632721

Zytotoxische T-Zellen sind für die Eliminierung infizierter Zellen verantwortlich und spielen eine zentrale Rolle bei der Bekämpfung von Viren. CD8+ T-Zellen, CD4+ T-Zellen und NK-Zellen sind die wichtigsten zytotoxischen Zellpopulationen, die in der Lage sind, Zielzellen abzutöten. Zu den immunologischen Effektormoleküle gehört die Familie der Granzyme (Gzm). Gzms sind Serinproteasen, die in sekretorischen Granula von zytotoxischen T-Zellen oder NK-Zellen nachgewiesen werden können und spezifische entzündungsfördernde und antivirale Wirkungen hervorrufen können. Eine Vielzahl? von zytotoxischen Zellen wird als Reaktion auf SARS-CoV-2 induziert. Die Rolle dieser Zellen während COVID-19 ist jedoch widersprüchlich. Einige Studien zeigen eine verbesserte T-Zell-Funktionalität, die mit einer zunehmenden Expression von Perforin und Gzms sowie einer erhöhten Produktion von proinflammatorischen Zytokinen in T-Zellen und NK-Zellen von COVID-19-Patienten verbunden ist. Andere Studien beobachteten dysfunktionelle oder „exhausted“ T-Zellen, die inhibitorische Moleküle exprimieren und eine verringerte Reaktion auf eine erneute Stimulation zeigen.Hauptfragen: Welche spezifischen Gzms werden während der Infektion von verschiedenen (multifunktionalen) Zelltypen (CD8+ T-Zellen und NK-Zellen) produziert und wie korreliert die Expression von Gzms mit der Produktion von Perforin? Welche Gzms tragen hauptsächlich zur zytolytischen Eliminierung von SARS-CoV-2-infizierten Zielzellen bei? Welche Zelltypen sezernieren Gzms und tragen so zur Organentzündung bei? Wie ist das zytotoxische Profil von T- und NK-Zellen im Blut im Vergleich zur Lunge? Welche inhibitorischen Rezeptoren werden auf zytotoxischen T-Zellen exprimiert und welche inhibitorischen Liganden werden nach einer in vitro SARS-CoV-2-Infektion auf Zielzellen hochreguliert? Können Gzms zelluläre oder virale Proteine in in vitro infizierten Zielzellen spalten?Mit unserer Studie wollen wir die antivirale Rolle spezifischer Gzms und Perforin bei der Kontrolle von SARS-CoV-2 und der Entstehung von Lungenentzündungen besser charakterisieren und neue Ziele für zukünftige immunmodulierende Therapien von COVID-19 definieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen