Modulation des T-Zell-Metabolismus zur Wiederherstellung von Immunfunktionen gegen das high-grade seröse Ovarialkarzinom
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ein maligner Tumor besteht nicht nur aus Krebszellen, sondern beherbergt auch nicht mutierte Zellen, wie z. B. Immunzellen, Fibroblasten, Adipozyten und Endothelzellen. Diese Zellen bilden die Tumormikroumgebung (TME) und können maßgeblich die Entstehung des Tumors, sein Wachstum und die Metastasierung beeinflussen. Immunzellen wie z. B. CD8+ T-Zellen können das Krebswachstum hemmen. Fibroblasten hingegen können Wachstumsfaktoren und extrazelluläre Matrix sezernieren, die das Krebswachstum und die Metastasierung unterstützen. Diese Fibroblasten werden als Krebs-assoziierte Fibroblasten (CAFs) bezeichnet. Trotz der gut belegten tumorunterstützenden Rolle dieser CAFs gibt es noch keine klinisch zugelassene KAF- spezifische Krebstherapie. Um die Rolle der CAFs besser zu verstehen und mögliche Therapien zu entwickeln, haben wir untersucht, wie sich CAFs während der Tumorentstehung verändern. Hierzu haben wir immunfluoreszenzbasierte räumliche RNA-Sequenzierungen durchgeführt und die Genexpression von CAFs im Stroma des Ovarialkarzinoms mit nicht-malignem Stroma benachbart zum Tumor verglichen. Interessanterweise zeigte sich, dass die N- Methyltransferase (NNMT) signifikant in CAFs überexprimiert wird. Eine Literaturrecherche ergab, dass eine hohe stromale NNMT-Expression mit einer schlechten Prognose für Patientinnen mit Ovarial-, Lungen- und Kolonkarzinom assoziiert ist. Der genaue Mechanismus, wie NNMT-Expression in CAFs die Prognose von Patient*innen verschlechtert, ist jedoch nicht bekannt. Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) sowie Analysen des Proteoms von normalen Fibroblasten und Fibroblasten, die NNMT überexprimieren, haben gezeigt, dass NNMT-Überexpression zur vermehrten Sezernierung von Komplementfaktoren in Fibroblasten führt. Diese Komplementfaktoren aktivieren wiederum die Komplementkaskade, was zur Rekrutierung von myeloischen Zellen führt, die CD8+ T-Zellen hemmen. Durch diese immunsuppressiven myeloischen Zellen wird die Immunantwort gegen den Krebs gehemmt, und der Krebs kann schneller wachsen und metastasieren. Um dies zu verhindern, haben wir ein Medikament entwickelt, welches NNMT in CAFs inhibiert und somit die Aktivierung des Komplementsystems verhindert. Dieses Medikament konnte im Mausmodell signifikant das Tumorwachstum und die Metastasierung verringern. Zusammenfassend hebt unsere Forschung NNMT als vielversprechendes therapeutisches Ziel für CAFs hervor. Die Hemmung von NNMT kann die Infiltration von immunsuppressiven myeloischen Zellen vermindern und somit CD8+ T-Zellen aktivieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Neoadjuvant Chemotherapy Induces Genomic and Transcriptomic Changes in Ovarian Cancer. Cancer Research, 82(1), 169-176.
Javellana, Melissa; Eckert, Mark A.; Heide, Janna; Zawieracz, Katarzyna; Weigert, Melanie; Ashley, Sarah; Stock, Elizabeth; Chapel, David; Huang, Lei; Yamada, S. Diane; Ahmed, Ahmed Ashour; Lastra, Ricardo R.; Chen, Mengjie & Lengyel, Ernst
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Abstract 4462: Immunoregulatory effects of NNMT-expressing cancer-associated fibroblasts. Cancer Research, 83(7_Supplement), 4462-4462.
Heide, Janna; Piffko, Andras; Bilecz, Agnes J.; Teich, Ethan A.; Schweizer, Lisa; Alhunayan, Sayed R.; Yang, Kaiting & Lengyel, Ernst
