Erlangen eines prädiktiven und deterministischen Verständnisses transmitotischer Zellschicksale während der TRAIL-induzierten Zelltodsignalgebung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ein austariertes Gleichgewicht zwischen Zellproliferation und Zelltod ist essenziell für die physiologische Homöostase, und seine Fehlregulation trägt zur Krebsentstehung bei. Wir konzentrierten uns auf die TRAIL-induzierte Apoptose, eine Form des programmierten Zelltods, die durch Signale von Todesrezeptoren ausgelöst wird und untersuchten, wie der Zellzyklus die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber dieser Form des Zelltods beeinflusst. Unsere Analysen lieferten neue Einblicke darin, wie und wann Zellschicksale nach TRAIL-Stimulation bestimmt werden. Wir konnten zeigen, dass das anti-apoptotische Bcl-2-Familienmitglied MCL-1 eine zentrale Rolle spielt. Mithilfe von Live-Cell-Imaging-Techniken, Einzelzellanalyse-Methoden und mathematischer Modellierung haben wir die Dynamik von MCL-1 quantitativ und kinetisch charakterisiert und diese mit der Apoptose-Empfindlichkeit korreliert. Entscheidend war die Erkenntnis, dass nach der Aktivierung von Caspase-8 sowohl die zellzyklusabhängige Menge von MCL-1 als auch, unabhängig davon, die regulierte Umverteilung von MCL-1 zu den Mitochondrien eine individuelle Zelltod-Schwelle für jede einzelne Zelle festlegen. Insgesamt ermöglichte unsere Arbeit ein tiefgreifendes Verständnis von Zellschicksalsentscheidungen an der Schnittstelle von Zellzyklusprogression und extrinsischer Apoptose. Damit haben wir einen bislang wenig untersuchten, aber hochrelevanten Aspekt der Regulation von Zelltod adressiert. Unsere Einblicke könnten für das Verständnis von Therapieresistenzen und für die Verbesserung der Wirksamkeit apoptosisbasierter Krebstherapien wertvolle Beiträge liefern.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
Cell cycle progression and transmitotic apoptosis resistance promote escape from extrinsic apoptosis. Journal of Cell Science, 134(24).
Pollak, Nadine; Lindner, Aline; Imig, Dirke; Kuritz, Karsten; Fritze, Jacques S.; Decker, Lorena; Heinrich, Isabel; Stadager, Jannis; Eisler, Stephan; Stöhr, Daniela; Allgöwer, Frank; Scheurich, Peter & Rehm, Markus
-
Low-Level Endothelial TRAIL-Receptor Expression Obstructs the CNS-Delivery of Angiopep-2 Functionalised TRAIL-Receptor Agonists for the Treatment of Glioblastoma. Molecules, 26(24), 7582.
Krishna Moorthy, Nivetha; Seifert, Oliver; Eisler, Stephan; Weirich, Sara; Kontermann, Roland E.; Rehm, Markus & Fullstone, Gavin
-
Proteasome inhibition triggers the formation of TRAIL receptor 2 platforms for caspase-8 activation that accumulate in the cytosol. Cell Death & Differentiation, 29(1), 147-155.
Hellwig, Christian T.; Delgado, M. Eugenia; Skoko, Josip; Dyck, Lydia; Hanna, Carol; Wentges, Alexa; Langlais, Claudia; Hagenlocher, Cathrin; Mack, Alexandra; Dinsdale, David; Cain, Kelvin; MacFarlane, Marion & Rehm, Markus
-
cFLIP downregulation is an early event required for endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in tumor cells. Cell Death & Disease, 13(2).
Mora-Molina, Rocío; Stöhr, Daniela; Rehm, Markus & López-Rivas, Abelardo
-
ER stress-induced cell death proceeds independently of the TRAIL-R2 signaling axis in pancreatic β cells. Cell Death Discovery, 8(1).
Hagenlocher, Cathrin; Siebert, Robin; Taschke, Bruno; Wieske, Senait; Hausser, Angelika & Rehm, Markus
-
Glioblastoma, from disease understanding towards optimal cell-based in vitro models. Cellular Oncology, 45(4), 527-541.
Boccellato, Chiara & Rehm, Markus
-
Mitochondrial genome variations, mitochondrial‐nuclear compatibility, and their association with metabolic diseases. Obesity, 30(6), 1156-1169.
Ludwig‐Słomczyńska, Agnieszka H. & Rehm, Markus
-
Interplay of ferroptotic and apoptotic cell death and its modulation by BH3-mimetics. openRxiv.
Qiu, Yun; Hüther, Juliana A.; Wank, Bianca; Rath, Antonia; Tykwe, René; Laschat, Sabine; Conrad, Marcus; Stöhr, Daniela & Rehm, Markus
-
TRAIL-induced apoptosis and proteasomal activity – Mechanisms, signalling and interplay. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research, 1871(4), 119688.
Boccellato, Chiara & Rehm, Markus
-
Why Bax detection in >1400 publications might be flawed. Cell Death & Disease, 15(12).
Entrop, Kristin; Wieske, Senait & Rehm, Markus
