Entschlüsselung der strukturellen Basis von TRP Kanalinhibierung als Grundlage für neues Medikamentendesign

• Antragsteller: Dr. Arthur Neuberger
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie ; Biochemie ; Biophysik
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 464295817

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Jede körperliche oder geistige Aktivität erfordert Ionenkanäle, die für viele biologische Prozesse essenziell sind. Ionenkanäle sind auch mit zahlreichen menschlichen Krankheiten verbunden, einschließlich solcher, die durch Mutationen verursacht werden (Kanalopathien). Viele Medikamente, darunter Lokalanästhetika, Angstlöser und Beruhigungsmittel, wirken auf Ionenkanäle. Allerdings fehlen für viele Ionenkanäle hochwirksame und selektive Medikamente aufgrund unseres begrenzten Wissens über ihre molekularen Regulationsmechanismen. Ich interessiere mich insbesondere für Transiente Rezeptor- Potential (TRP) Vanilloid-Subfamilie (TRPV) Kanäle. Diese polymodalen sensorischen Transducer reagieren auf Chemikalien, Temperatur, mechanischen Stress und Membranspannung und sind an Sehen, Schmecken, Riechen, Hören, Tasten, Temperaturwahrnehmung und Schmerzempfindung beteiligt. Mutationen oder Veränderungen in der Expression von TRP-Kanälen sind mit zahlreichen menschlichen Krankheiten assoziiert, einschließlich kardiovaskulärer, renaler, nozizeptiver und metabolischer Störungen sowie Krebs. Transiente Rezeptor-Potential (TRP) Kanäle sind vielseitige Membranproteine, die in Hauptregulatoren (Torwächter) der Ionenhomöostase und sensorische Transducer unterteilt werden können, die auf Temperaturveränderungen (schädliche/unbedenkliche Hitze/Kälte) oder scharfe natürliche Verbindungen reagieren, unter anderem. Während erstere grundlegende Zellfunktionen regulieren (z.B. TRPV6), spielen letztere eine wichtige Rolle in unserer Interaktion mit der Umwelt und unserer Fähigkeit, gesunde Entscheidungen zu treffen (z.B. TRPV1/3). Wenn ein TRP-Kanal aktiviert wird, durchläuft er Konformationsänderungen, die zu einem Zustand führen, in dem seine transmembrane Pore sich öffnet und den Durchlass von Ionen zwischen extrazellulärem und intrazellulärem Raum ermöglicht. Einige Kanäle (z.B. TRPV1/3) öffnen ihre Poren nur als Reaktion auf einen Agonisten oder einen physikalischen Reiz. Andere Kanäle, wie TRPV6, sind dauerhaft geöffnet.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Extracellular cap domain is an essential component of the TRPV1 gating mechanism. Nature Communications, 12(1).
  Nadezhdin, Kirill D.; Neuberger, Arthur; Nikolaev, Yury A.; Murphy, Lyle A.; Gracheva, Elena O.; Bagriantsev, Sviatoslav N. & Sobolevsky, Alexander I.
  
• Structural mechanism of heat-induced opening of a temperature-sensitive TRP channel. Nature Structural & Molecular Biology, 28(7), 564-572.
  Nadezhdin, Kirill D.; Neuberger, Arthur; Trofimov, Yuri A.; Krylov, Nikolay A.; Sinica, Viktor; Kupko, Nikita; Vlachova, Viktorie; Zakharian, Eleonora; Efremov, Roman G. & Sobolevsky, Alexander I.
  
• Structural mechanism of TRPV3 channel inhibition by the plant‐derived coumarin osthole. EMBO reports, 22(11).
  Neuberger, Arthur; Nadezhdin, Kirill D.; Zakharian, Eleonora & Sobolevsky, Alexander I.
  
• Structural mechanisms of TRPV6 inhibition by ruthenium red and econazole. Nature Communications, 12(1).
  Neuberger, Arthur; Nadezhdin, Kirill D. & Sobolevsky, Alexander I.
  
• TRPV3 expression and purification for structure determination by Cryo-EM. Methods in Enzymology, 31-48. Elsevier.
  Neuberger, Arthur, Nadezhdin, Kirill D. & Sobolevsky, A.I.
  
• Dyclonine inhibition of TRPV3: From functional discovery to structural insight. Cell Calcium, 105, 102617.
  Wang, Peiyu; Mo, Xiaoyi; Li, Dongdong & Yao, Jing
  
• Structural snapshots of the mechanism of TRPV2 channel activation by small-molecule agonists. Cell Calcium, 105, 102607.
  Nadezhdin, Kirill D.; Neuberger, Arthur & Sobolevsky, Alexander I.
  
• Columbia University Postdoc Society Blog ”Unveiling the secrets of pain: decoding the structure of a human receptor for effective relief” on published paper.
  Neuberger, Arthur
  
• Human TRPV1 structure and inhibition by the analgesic SB-366791. Nature Communications, 14(1).
  Neuberger, Arthur; Oda, Mai; Nikolaev, Yury A.; Nadezhdin, Kirill D.; Gracheva, Elena O.; Bagriantsev, Sviatoslav N. & Sobolevsky, Alexander I.
  
• Molecular pathway and structural mechanism of human oncochannel TRPV6 inhibition by the phytocannabinoid tetrahydrocannabivarin. Nature Communications, 14(1).
  Neuberger, Arthur; Trofimov, Yury A.; Yelshanskaya, Maria V.; Khau, Jeffrey; Nadezhdin, Kirill D.; Khosrof, Lena S.; Krylov, Nikolay A.; Efremov, Roman G. & Sobolevsky, Alexander I.
  
• Molecular pharmacology of the onco-TRP channel TRPV6. Channels, 17(1).
  Neuberger, Arthur & Sobolevsky, Alexander I.
  
• Pentameric TRPV3: An artifact or a clue to channel function?. Cell Calcium, 116, 102812.
  Neuberger, Arthur & Sobolevsky, Alexander I.
  
• Structural mechanism of human oncochannel TRPV6 inhibition by the natural phytoestrogen genistein. Nature Communications, 14(1).
  Neuberger, Arthur; Trofimov, Yury A.; Yelshanskaya, Maria V.; Nadezhdin, Kirill D.; Krylov, Nikolay A.; Efremov, Roman G. & Sobolevsky, Alexander I.
  
• Structural mechanisms of TRPM7 activation and inhibition. Nature Communications, 14(1).
  Nadezhdin, Kirill D.; Correia, Leonor; Narangoda, Chamali; Patel, Dhilon S.; Neuberger, Arthur; Gudermann, Thomas; Kurnikova, Maria G.; Chubanov, Vladimir & Sobolevsky, Alexander I.
  
• Structure of human TRPV4 in complex with GTPase RhoA. Nature Communications, 14(1).
  Nadezhdin, Kirill D.; Talyzina, Irina A.; Parthasarathy, Aravind; Neuberger, Arthur; Zhang, David X. & Sobolevsky, Alexander I.
  
• Dynamic molecular portraits of ion-conducting pores characterize functional states of TRPV channels. Communications Chemistry, 7(1).
  Trofimov, Yury A.; Krylov, Nikolay A.; Minakov, Alexander S.; Nadezhdin, Kirill D.; Neuberger, Arthur; Sobolevsky, Alexander I. & Efremov, Roman G.
  
• Structural basis of selective TRPM7 inhibition by the anticancer agent CCT128930. Cell Reports, 43(4), 114108.
  Nadezhdin, Kirill D.; Correia, Leonor; Shalygin, Alexey; Aktolun, Muhammed; Neuberger, Arthur; Gudermann, Thomas; Kurnikova, Maria G.; Chubanov, Vladimir & Sobolevsky, Alexander I.
  
• TRPV3 activation by different agonists accompanied by lipid dissociation from the vanilloid site. Science Advances, 10(18).
  Nadezhdin, Kirill D.; Neuberger, Arthur; Khosrof, Lena S.; Talyzina, Irina A.; Khau, Jeffrey; Yelshanskaya, Maria V. & Sobolevsky, Alexander I.