Molekularer Mechanismus und Funktion der neuronalen ER-Phagy

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Volker Haucke, Ph.D.; Dr. Marijn Kuijpers
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 447288260

Innerhalb neuronaler Netzwerke ermöglichen elektrische Signale und chemische Botenstoffe die schnelle Kommunikation vom präsynaptischen Kompartiment eines Neurons zum postsynaptischen Kompartiment eines anderen Neurons. Um die neuronale und synaptische Integrität zu unterstützen, haben Nervenzellen Strategien zur Aufrechterhaltung der Proteostase und zur Entfernung defekter Proteine entwickelt. Autophagie ist ein Prozess, in welchem Teile des Zytoplasmas von einer Membran umschlossen und dem Abbau zugeführt werden. Arbeiten von uns und anderen haben gezeigt, dass Autophagie für die neuronale Funktion bedeutsam ist und darüber hinaus neue molekulare Verknüpfungen zwischen den Maschinerien für das Recycling synaptischer Vesikel (SV) und dem Autophagie System entdeckt. Welche neuronalen Substrate durch den Autophagie-Lysosomen Weg abgebaut werden, wie dieser Weg kontrolliert wird und wie dieser mit der neuronalen Aktivität verknüpft ist, ist unvollständig verstanden. Um diese wichtigen Fragen zu beantworten, haben wir Knockout Mäuse hergestellt, denen konditional das essentielle Autophagieprotein ATG5 fehlt. Wir entdeckten, dass der Verlust der neuronalen Autophagie unter physiologischen Bedingungen zu einer selektiven Akkumulation des tubulären Endoplasmatischen Retikulums (ER) in Axonen führt. Dies resultiert in erhöhter erregender Neurotransmission als Konsequenz erhöhter Ryanodinrezeptor vermittelter Kalziumfreisetzung aus dem ER. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass neuronale Autophagie axonale ER Kalzium-Vorräte kontrolliert und so die Neurotransmission in gesunden Neuronen und im Gehirn reguliert. Das übergeordnete Ziel des vorgeschlagenen Projekts ist es zu verstehen, welche spezifischen Adaptoren den Prozess der ER-Phagie (d.h. die autophagische ER Degradation) in ZNS Neuronen kontrollieren (WP1), wie neuronale ER-Phagie durch neuronale Aktivität oder andere Stimuli reguliert wird (WP2), und welches die physiologischen Funktionen der ER-Phagie in post- vs präsynaptischen Kompartimenten sind (WP3).

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5228: Membrantransportprozesse zur Regulation präsynaptischer Proteostase
• Internationaler Bezug: Niederlande