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Projekt
Molekularer Mechanismus und Funktion der neuronalen Autophagy
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Volker Haucke, Ph.D.; Professorin Dr. Fan Liu
Fachliche Zuordnung
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 447288260
Die neuronale Integrität hängt von der basalen Autophagie ab, wahrscheinlich weil fehlgefaltete Proteine und beschädigte Organellen nicht durch Zellteilung verdünnt werden können und sich daher in Neuriten und im Soma ansammeln. Ein Schlüsselereignis in den ersten Schritten der Autophagosomenbildung ist die Konjugation von Mitgliedern der ubiquitinähnlichen ATG8-Familie, zu der bei Wirbeltieren die Unterfamilien LC3 und GABARAP (Gamma-Aminobuttersäure-Rezeptor-assoziiertes Protein) gehören (z. B. LC3A, LC3A, GABARAP). z. B. LC3A, LC3B, GABARAP, GABARAPL1, GABARAPL2, während LC3C ein Pseudogen kodiert), an Phosphatidylethanolamin (PE) in Vorläufermembranen. Die Forschung im RP05 hat eine entscheidende Rolle der ATG5-abhängigen neuronalen Autophagie bei der Kontrolle der exzitatorischen Neurotransmission aufgedeckt. Dieser Mechanismus beinhaltet die Anhäufung von röhrenförmigen ER-Membranen in Axonen (aber nicht in Dendriten oder Somata), was zu einer Dysregulation der axonalen Kalzium-Homöostase und von Kaliumkanälen mit großer Leitfähigkeit (BKCa) abhängigen Veränderungen der AP-Wellenform führt. Darüber hinaus haben wir Hinweise auf eine unterschiedliche Lokalisierung, ein Interaktom und wahrscheinlich auch eine Funktion der verschiedenen Isoformen der LC3/GABARAP Familie gefunden. Wir schlagen daher vor, dass verschiedene Isoformen der LC3/GABARAP-Proteinfamilie über ATG5-abhängige und ATG5-unabhängige Mechanismen zur funktionellen Vielfalt und Substratspezifität der neuronalen Autophagie beitragen. Unser Ziel ist es, die physiologischen Funktionen und den Gehalt an Frachtproteinen in Autophagosomen zu entschlüsseln, die GABARAP L2 und die verwandten GABARAP/GABARAPL1-Proteine enthalten. Wir werden diese Hypothese in zwei Arbeitspaketen angehen, indem wir modernste Technologien kombinieren, die von der Organellen-Proteomik bis hin zu funktionellen optischen und elektrophysiologischen Aufzeichnungen in genomisch veränderten neuronalen Human- und Mausmodellen reichen. Wir gehen davon aus, dass dieses Projekt grundlegende Erkenntnisse über die isoformspezifischen Funktionen der LC3/GABARAP-Proteine und damit über die funktionelle Vielfalt und Substratspezifität der neuronalen Autophagie über ATG5-abhängige und ATG5-unabhängige Mechanismen liefern wird.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
