Proteinargininmethylierung durch PRMT2 – ein mutmaßlicher vielseitiger posttranslationaler Regulationsmechanismus zur Kontrolle von Aktinnukleation, die der korrekten Neuromorphogenese zugrunde liegt

• Antragstellerin: Professorin Dr. Britta Qualmann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468911204

Das Gehirn umfasst ein ausgeklügeltes Netzwerk neuronaler Zellen mit äußerst ausgefeilten Morphologien ihrer signalgebenden (axonalen) und empfangenden (dendritischen) Kompartimente. Die De-novo-Bildung von Aktinfilamenten ist eine Hauptantriebs- und Lenkkraft für die Entwicklung und Plastizität neuronaler Gestalt und erfordert daher eine enge zeitliche und räumliche Kontrolle. Diese ist auf der Ebene der Aktinnukleationsförderungsfaktoren am wirksamsten, die Schlüsselkomponenten für die Filamentbildung sind.Unsere jüngsten Ergebnisse zeigten, dass Cobl, ein Aktinnukleator, der für die Formung des Dendritenbaums neuronaler Zellen entscheidend ist, durch Argininmethylierung gesteuert wird. Dies war unerwartet, da die Argininmethylierung eine posttranslationale Modifikation ist, von der bisher bekannt war, dass sie vorwiegend Kernprozesse steuert. Die Proteinargininmethyltransferase PRMT2 wurde als Bindungspartner von Cobl identifiziert und reguliert dessen zytoskelettalen Eigenschaften. In der Tat nimmt in der Ausbildung von Dendriten auch PRMT2 eine wesentliche Rolle ein, die seine enzymatische Aktivität und eine exklusive Proteininteraktionsdomäne erfordert.Die Identifizierung zusätzlicher gehirnangereicherter aktinnukleationsfördernder Faktoren als Interaktionspartner von PRMT2 in unserem Massenspektrometrie-Screen führte nun zu der aufregenden Arbeitshypothese, dass Argininmethylierung ein generelles und vielseitigeres Mittel zur Kontrolle der Bildung neuronaler Netzwerke und der ordnungsgemäßen Gehirnfunktion sein könnte. Untersuchungen sollen daher zeigen, ob PRMT2 auch für die posttranslationale Modifikation eines zusätzlichen im Screen identifizierten aktinkeimbildungsfördernden Faktors verantwortlich ist, der an der Neuromorphogenese beteiligt ist. Nachfolgende Studien sollen die molekular-mechanistischen Konsequenzen der PRMT2-vermittelten Argininmethylierung dieser wichtigen Aktin-Zytoskelett-Komponente auf ihre zytoskelettalen Eigenschaften und ihre regulatorischen Protein-Netzwerke aufdecken. Funktionelle Studien in Neuronen werden eine verallgemeinerte Funktion der PRMT2-vermittelten Argininmethylierung bei der dendritischen Arborisierung adressieren, die durch aktinkeimbildungsfördernde Faktoren vermittelt wird.Weitere wichtige Aspekte bei der Bildung neuronaler Netzwerke sind die axonale Entwicklung und die Etablierung prä- und postsynaptischer Spezialisierungen nach Induktion und Verzweigung von Neuriten. Da auch diese stark von der Aktinorganisation und -dynamik abhängen, soll aufdeckt werden, ob und inwieweit die Funktion von PRMT2 bei der Kontrolle neuronaler Morphologie über die dendritische Arborisierung hinausgeht.Zusammenfassend wird diese Arbeit wichtige Einblicke in regulatorische posttranslationale Mechanismen liefern, die auf für die Neuromorphogenese wesentliche aktinnukleationsfördernde Faktoren abzielen, und damit einen Schlüsselprozess für die Bildung neuronaler Netzwerke im Gehirn von Wirbeltieren beleuchten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen