Detailseite
Projekt
Mitochondriale antioxidative Kapazität bei kardialem Remodeling
Antragsteller
Professor Dr. Christoph Maack
Fachliche Zuordnung
Kardiologie, Angiologie
Förderung
Förderung von 2007 bis 2015
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 35635434
Bei der chronischen Herzinsuffizienz kommt es zur Aktivierung neuroendokriner Hormonsysteme, insbesondere des sympathischen Nervensystems und des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS), sowie zu erhöhten Plasma- und myokardialen Konzentrationen von Endothelin-1 (ET-1). Diese Hormone führen über die Stimulation G-Protein gekoppelter Rezeptoren (GPCR) kardiomyozytäre Umbauprozesse (Remodeling) herbei, welche durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) mediiert werden können. Obwohl verschiedene Quellen für eine myozytäre ROS-Produktion identifiziert wurden, ist ihre genaue Regulation sowie ihr relativer Beitrag unvollständig aufgeklärt. Die Stimulation von Gq/11-gekoppelten (z.B. ETA-, AT1- und a-adrenergen) Rezeptoren aktiviert die Protein Kinase C (PKC), die sowohl eine NADPH-Oxidase-abhängige als auch eine mitochondriale ROS-Produktion hervorrufen kann. Der genaue Beitrag einzelner PKC-Isoformen (insbes. d und e) ist hierbei jedoch weitgehend unklar. Darüber hinaus wurde in den meisten Studien die myozytäre ROS-Produktion entweder indirekt oder in ruhenden Zellen bestimmt. Es ist daher das Ziel des beantragten Projektes, mit Hilfe von Patch-Clamp- und Fluoreszenzimaging-Techniken die myozytäre ROS-Produktion und ihre hormonelle bzw. molekulare Regulation an isolierten Herzmuskelzellen zu untersuchen, in denen durch externe Stimulation (voltage- oder current clamping, Feldstimulation) die elektromechanische Kopplung abläuft. Letzteres ist insofern von Bedeutung, als eine mitochondriale ROS-Produktion durch einen bei myozytärer Arbeit bestehenden Elektronenfluss entlang der Atmungskette begünstigt wird. Darüber hinaus soll die Bedeutung der intrazellulären Na+-Konzentration ([Na+]i) für diese Prozesse untersucht werden, da diese in insuffizienten Myozyten erhöht ist, durch GPCR reguliert wird und einen ungünstigen Einfluss auf die mitochondriale Energetik hat. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen sollen Schlüsselprozesse in der Regulation der myozytären ROS-Produktion und redoxsensitiver Mitogen-aktivierter Protein- (MAP-) Kinasen aufklären, die Angriffspunkte für therapeutische Interventionen zur Suppression des kardialen Remodelings darstellen könnten.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
