Bedeutung Gq/11 gekoppelter Signalwege für das kardiale Remodeling

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Lipp, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 35635434

Vorhofflimmern (AF) ist die häufigste Herzrhythmusstörung und durch das Verursachen von Schlaganfällen mit einer bedeutsamen Morbidität und Sterblichkeit behaftet. Die Pathophysiologie von AF ist komplex und nicht hinreichend geklärt. Dementsprechend ist auch die Prävention und Behandlung von AF derzeit noch unbefriedigend. AF wird durch ektope Erregungen in Herzmuskelzellen verursacht, die durch spontane Ca2+- Entladungen des sarkoplasmatischen Retikulums (SR) getriggert werden. Einmal initiiert, wird AF durch elektrisches und strukturelles Remodeling der Vorhöfe aufrechterhalten. Zum elektrischen Remodeling zählt die veränderte Stromdichte und Expression verschiedener Kanalproteine, zum strukturellen Remodeling Hypertrophie und Fibrose. AF ist mit verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert, bei denen eine neuroendokrine Aktivierung auftritt. Zwei der beteiligten Hormone, Angiotensin II (Ang II) und Endothelin-1 (ET-1), binden an Gq/11-gekoppelte Membranrezeptoren (ETA-R bzw. AT1-R), welche über die Aktivierung der Phospholipase C (PLC) die Produktion von Diacylglycerol (DAG) und Inositol-1,4,5-trisphosphat (InsP3) hervorrufen. InsP3 erhöht nach Interaktion mit InsP3-Rezeptoren (InsP3R) die Häufigkeit von spontanen Ca2+- Entladungen aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (SR; sog. Ca2+-sparks). DAG aktiviert hingegen u.a. verschiedene Mitglieder der TRP-Kanal-Familie, was in ventrikulären Zellen das Auftreten von Ca2+-Oszillationen und Hypertrophie begünstigt. Unklar ist, ob ein ähnlicher Mechanismus auch in Vorhofmyozyten zu spontanen SR Ca2+- Entladungen und/oder Hypertrophie führen könnte. Darüber hinaus werden (in ventrikulären Zellen) nach ETA- bzw. AT1-R Stimulation über DAG Mitglieder der Protein Kinase C (PKC) Familie aktiviert, die ihrerseits mit der NADPH-Oxidase interagieren. Dies steigert die intrazelluläre Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). Da der RyR redoxsensitiv ist, könnte auch über diesen Weg die Häufigkeit von Ca2+-sparks erhöht werden. Somit existieren zumindest 3 potenzielle Wege (InsP3, TRP und ROS), über die atriale Arrhythmien ausgelöst und (durch elektrisches bzw. strukturelles Remodeling) aufrechterhalten werden könnten. Das vorliegende Projekt untersucht daher den Beitrag dieser Mechanismen zum Auftreten von spontanen Ca2+-Freisetzungen aus dem SR sowie dessen Konsequenzen für das zelluläre Membranpotential in atrialen Mauskardiomyozyten. Darüber hinaus wird mittels chronischer Behandlung mit Ang II oder ET-1 an Mäusen untersucht, ob es hierdurch zu elektrischem und/oder strukturellem Remodeling der Vorhöfe kommt. Hierzu wird neben elektrophysiologischen Methoden (Patch- Clamping, Vorhof-Mapping), Fluoreszenzimaging (Ca2+ sparks), Flash-Photolyse (von caged compounds) und Second Harmonic Imaging (zur Darstellung der extrazellulären Struktur des Myokards) auch transgene Technik zum Einsatz kommen (TRP-Kanal- und Gq/11-defiziente Mäuse).

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 196: Signaltransduktion bei adaptiven und maladaptiven kardialen Remodeling-Prozessen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Lars Kaestner