Project Details
Projekt
Rolle von Integrin-Linked Kinase- und Toll-Like Rezeptormediierter Signaltransduktion für die Rekrutierung und Aktivierung mononukleärer Zellen bei myokardialem Remodeling
Applicant
Dr. Stephan Schirmer
Subject Area
Cardiology, Angiology
Term
from 2007 to 2015
Project identifier
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 35635434
Bei der chronischen Herzinsuffizienz (CHF) kommt es zu einer vermehrten Produktion von proinflammatorischen Zytokinen (Chemokine) sowie erhöhter kardiomyozytärer Expression von Chemokin-Rezeptoren (insbes. CXCR4). Die Integrin-Linked Kinase (ILK) ist ein Signal- und Adapterprotein, das eine wichtige Rolle für die Regulation von Rac1 spielen könnte. Rac1 ist ein entscheidender Regulator der NAD(P)H-Oxidase, die bei CHF eine vermehrte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) bedingt. In T-Zellen mediiert die ILK die Chemokin-getriggerte Aktivierung von Rac1. Chemokine vermitteln ihre biologischen Effekte durch Bindung an Gαi-gekoppelte heptahelikale Rezeptoren (z.B. CXCR4) und nachfolgende Aktivierung der Phoshatidylinositol-3 Kinase (PI3K). Interessanterweise wird die ILK Chemokin-getriggert über die PI3K in Monozyten aktiviert. Die Rolle der ILK für die Rac1-Regulation in Kardiomyozyten und die ROSFreisetzung sowie ihre Regulation und Bedeutung bei der CHF sind unbekannt. Studienhypothese: Wir spekulieren, dass die ILK über die Regulation der Rac1- abhängigen ROS-Produktion in Kardiomyozyten an der Pathogenese der CHF beteiligt ist und einen neuen therapeutischen Angriffspunkt darstellen könnte. Arbeitsprogramm: 1) Untersuchung der Rolle der ILK für die durch Chemokine und maladaptative Stimuli induzierte Rac1 GTPase- und NAD(P)H-Oxidase-Aktivität sowie der hiervon abhängigen ROS-Produktion und der Effekte auf Aktin-Zytoskelett und Apoptose in kultivierten Kardiomyozyten und -blasten; Untersuchung der ILK-Regulation durch die Rac1 GTPase und durch anti-oxidative und anti-hypertrophe Interventionen 2) Untersuchung der myokardialen Aktivität und Expression der ILK und ihrer therapeutischen Regulation durch Statine und ACE-Hemmer in Mäusen mit (a) Myokardhypertrophie und (b) CHF nach Aortenligatur, (c) im Modell der Doxorubizin-induzierten Kardiomyopathie und (d) im Laufmausmodell; Korrelation mit der myokardialen Chemokinexpression, der Expression und Aktivität der Rac1 GTPase und der NADP(H)-Oxidase sowie der ROS-Produktion und der Effekte auf Apoptose und Aktin-Zytoskelett; myokardiale ILK-Regulation in Mäusen mit Herz-spezifischer Rac1-Überexpression 3) Charakterisierung der Aktivität und Expression der ILK und der Chemokinexpression in der linken Herzkammer von Patienten mit und ohne CHF, Korrelation mit Rac1 GTPase- und NAD(P)H-Oxidase-Aktivität sowie der ROS-Produktion und der Effekte auf Aktin-Zytoskelett und Apoptose Das Ziel des Forschungsprojektes ist die Untersuchung der Rolle der ILK bei der molekularen Pathogenese der chronischen Herzinsuffizienz, um neue potentielle Ansatzpunkte für prophylaktische und therapeutische Interventionen zu identifizieren.
DFG Programme
Clinical Research Units
