Histologische, zelluläre und molekulare Charakterisierung Osteopetrose-assoziierter Pathologien
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Osteopetrose ist eine schwenviegende Knochenerkrankung, die auf einem Defekt der Knochen-abbauenden Zellen (Osteoklasten) beruht. Durch verstärkte Knochenbildung und Fibrose (Anreicherung von Bindegewebe) kommt es in den meisten Patienten zu einer Verdrängung des Knochenmarks, weshalb die Blutbildung stark beeinträchtigt ist. Obwohl die meisten Patienten durch Knochenmarktransplantation im frühen Kindersalter behandelt werden können, gibt es noch einige offene Fragen, vor allen Dingen im Hinblick auf die Begleiterscheinungen der Osteopetrose. Ziel dieses Projekts war es deshalb, basierend auf eigenen Vorarbeiten, diese Fragen zu beantworten, was sowohl durch Untersuchung von Patienten, als auch durch Charakterisierung entsprechender Mausmodelle geschehen sollte. Wir konnten zeigen, dass ein bestimmter Gen-Defekt (der etwa 50 % der Patienten mit Osteopetrose betrifft) nicht nur zu erhöhter Knochendichte führt, sondern auch zu Störungen im Calcium-Haushalt, was auf einen Defekt der Magensäureproduktion zurückzuführen ist. In Patienten und Mausmodellen mit gestörter Magensäure-Produktion (ohne Osteopetrose) konnten wir ebenso eine Beeinträchtigung des Calcium-Haushalts und des Knochenstoffwechsels nachweisen, was durch gezielte Calcium-Supplementation verhindert werden konnte. In weiteren Experimenten konnten wir zeigen, dass Osteoklasten ein bestimmtes Lipid, Sphingosin-1-Phosphat (S1P), freisetzen, welches einen positiven Einfluss auf Knochen-bildende Zellen (Osteoblasten) vermittelt, welches aber auch (zumindest in der Zellkultur) die Fibrose fördern könnte. Unsere Erkenntnisse sind in mehrerer Hinsicht relevant. Sie zeigen, dass es eine bestimmte Form der Osteopetrose gibt, welche auch die Magensäure-Produktion betrifft. Sie liefern eine Erklärung für die Beobachtung, dass die Einnahme von Magensäure-Blockern zu Osteoporose führen kann, was durch gezielte Calcium-Supplementation verhindert werden sollte. Sie liefern zudem ein besseres Verständnis zur Kommunikation zwischen den Zellen des Knochens und des Knochenmarks, dass man sich therapeutisch zunutze machen kann. Die erzielten Ergebnisse wurden in fachspezifischen Zeitschriften veröffentlicht und bilden die Grundlage für weiterführende Experimente, die derzeit durchgeführt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Osteopetrosis, osteopetrorickets and hypophosphatemic rickets differentially affect dentin and enamel mineralization. Bone (2013) 53:25-33
Koehne I, Marshall RP, Jeschke A, Kaht-Nieke B, Schinke T, Amling M
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The role of the gastrointestinal tract in calcium homeostasis and bone remodeling. Osteoporos. Int. (2013) 24:2737-2748
Keller J, Schinke T
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Calcitonin controls bone formation by inhibiting the release of sphingosine 1-phosphate from osteoclasts. Nat. Common. (2014) 5:5215
Keller J, Catala-Lehnen P, Huebner AK, Jeschke A. Heckt T, Lueth A, Krause M, Koehne T, Albers J, Schulze J, Schilling S, Haberland M, Denninger H, Neven M, Hermans-Borgmeyer I, Streicher T, Breer S, Barvencik F, Levkau B, Rathkolb B, Wolf E, Calzada-Wack J, Neff F, Gailus-Durner V, Fuchs H, de Angelis MH, Klutmann S, Tsourdi E, Hofbauer LC, Kleuser B, Chun J, Schinke T, Amling M
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CLCN7 and TCIRG1 mutations differentially affect bone matrix mineralization in osteopetrotic individuals. J. Bone Miner. Res. (2014) 29:982-991
Barvencik F, Kurth I, Koehne T, Stauber T, Zustin J, Tsiakas K, Ludwig CF, Beil FT, Pestka JM, Hahn M, Sanier R, Supanchart C, Kornak U, Del Fattore A, Jentsch TJ, Teti A, Schulz A, Schinke T, Amling M
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Calcium gluconate supplementation is effective to balance calcium homeostasis in patients with gastrectomy. Osteoporos. Int. (2015) 26:987-995
Krause M, Keller J, Beil B, van Driel I, Zustin J, Barvencik F, Schinke T, Amling M
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Hypochlorhydria-induced calcium malabsorption does not affect fracture healing but increases post-traumatic bone loss in the intact skeleton. J. Orthop. Res. 34,11, November 2016, Pages 1914-1921
Haffner-Luntzer M, Heilmann A, Heidler V, Liedert A, Schinke T, Amling M, Yorgan TA, Vom Scheidt A, Ignatius A
