Neuroprotektion durch Inhibition des postsynaptic density protein 95 (PSD95)

• Antragstellerin: Dr. Elena Kurz
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 491524722

Seit Beginn meiner Assistenzarztzeit in der Neurochirurgischen Klinik der Universitätsmedizin Mainz bin ich wissenschaftlich in der AG von Frau PD Dr. Keric im Gebiet der neurovaskulären Forschung tätig. Ich hoffe durch den Forschungsaufenthalt bei Dr. Tymianski neue Erfahrungen zu sammeln und Methoden zu erlernen, die mich auf dem Weg meiner angestrebten Habilitation auf dem Feld der neurovaskulären Forschung weiterbringen.Seine Forschungsgruppe ist spezialisiert auf die Analyse neurotoxischer Vorgänge und hat bereits hoch publizierte Arbeiten zu verschiedensten Mechanismen und die Möglichkeit ihrer Abwendung veröffentlicht. Die durchgeführten Untersuchungen zeugen von einer hohen Expertise und hervorragenden Infrastruktur des Labors. Tymianski et al. entwickelten einen PSD95-Inhibitor namens Nerinetide. Dieser verhindert die exzitotoxische Signalübertragung von überschießend aktivierten NMDA-Rezeptoren auf neuronale Nitratoxid-Synthetasen, deren Produkt zu oxidativem Stress und Zelltod führt.In Studien zu zerebralen Ischämien in vivo zeigte der Inhibitor bereits vielversprechende Wirkung. In der ESCAPE-NA1 Studie, eine multizentrische, randomisierte, doppelt verblindete, Placebo-kontrollierte Studie, konnte bereits ein besseres funktionelles Outcome, geringere Mortalität und kleinere Infarktvolumina in mit Nerinetide behandelten Schlaganfall-Patienten nachgewiesen werden.Allerdings zeigte sich eine ausgeprägte Reduktion der Wirkung bei simultaner Anwendung von Fibrinolytika, welche jedoch leitliniengerecht im Falle eines ischämischem Infarktes verabreicht werden. Dies ist auf die gewünschte gesteigerte Aktivierung von Plasmin zurückzuführen, welche die Lyse des Thrombus beschleunigt, jedoch ebenfalls Nerinetide abbaut.Nun muss eine Variante des Medikamentes entwickelt werden, welche über andere Wege verstoffwechselt wird und dennoch nichts an seiner neuroprotektiven Kapazität einbüßt.Ziel ist es nun, eine weiterentwickelte Form des PSD95-Inhibitors in vivo zu testen und die neuroprotektive Kapazität zu eruieren. Dafür werden Bindungskapazität, Verträglichkeit, Dosierung und Pharmakokinetik des neuen Medikamentes getestet. Die neuroprotektive Wirkung soll am transienten Okklusions-Modell der A. cerebri media in Ratten analysiert werden. Die Ergebnisse dieser Studie bilden die Basis auf dem Weg zur Anwendung im klinischen Alltag.Des Weiteren haben Tymianski et al. in kleineren Studien bereits die Vorteile einer Inhibition von PSD95 in neuroinflammatorischen und neurodegenerativen Erkrankungen gezeigt. In Anbetracht weiterer Studienresultate wäre auch bei hämorrhagischen Infarkten mit einem besseren funktionellen Outcome durch die Abmilderung des „secondary brain injury“ bei PSD5-Inhibition zu rechnen.Basierend auf den neu gewonnen Erkenntnissen, wäre es mir möglich, weiterführende Untersuchungen der zu Neurotoxizität und Zelltod führenden Mechanismen durchzuführen und diese auf das in unserem Labor bereits etablierte ICB-Model anzuwenden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Michael Tymianski, Ph.D.