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Projekt
Entschlüsselung der Rolle von CDCP1 für das Priming der Knochenmetastasennische bei Prostatakrebs
Antragsteller
Dr. Abdullah Alajati, Ph.D.; Professor Dr. Michael Hölzel
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Hämatologie, Onkologie
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 491585956
Das Prostatakarzinom (PCa) ist eine der häufigsten Ursachen für krebsbedingte Todesfälle bei Männern. Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom entwickeln häufig Knochenmetastasen, die zu Knochenschmerzen, Skelettfrakturen und einer erhöhten Sterblichkeit führen. Die Nische des Knochenmarks mit ihrer einzigartigen Umgebung ist entscheidend für alle wichtigen Schritte der Metastasierung, einschließlich der Aussaat von disseminierten Tumorzellen im Knochen, dem Überleben von ruhenden mikroskopischen Metastasen und letztendlich dem Auswachsen von makroskopischen Metastasen. Präklinische und klinische Daten legen nahe, dass das die Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase Src ein wichtiges Signalmolekül ist, dass an der Knochenmetastasierung beteiligt ist. Eine kürzlich veröffentlichte klinische Studie zum Src-Inhibitor Saracatinib zeigte jedoch Probleme mit der Toxizität, konnte aber keinen Nutzen für Patienten mit Knochenmetastasen und kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) zeigen. Daher ist die Identifizierung neuer Faktoren, die die Knochenmetastasierung begünstigen, von zentraler Bedeutung für die Verbesserung des Behandlungsergebnisses der Patienten durch gezieltere Therapien. Darüber hinaus muss die genaue Interaktion zwischen Tumorzellen und ihrer Mikroumgebung untersucht werden, und die Entwicklung geeigneterer in-vivo-Modelle, die die frühen Schritte der Knochenmetastasierung rekapitulieren, ist von grundlegender Bedeutung. Das CUB-domain containing protein 1 (CDCP1) ist ein Transmembran-Glykoprotein, das in verschiedenen Krebsarten hochreguliert ist und dessen erhöhte Spiegel mit einer fortschreitenden Erkrankung und einem deutlich schlechteren Überleben assoziiert sind. Wir haben kürzlich eine wichtige Rolle von CDCP1 bei der Progression von Prostatakrebs beschrieben. In dieser Studie konnten wir zeigen, dass die CDCP1-Proteinexpression beim metastasiertem Prostatakrebs des Menschen signifikant erhöht war. Zusätzlich führte die transgene Überexpression von CDCP1 im Pten-null Hintergrund zu invasivem Prostatakrebs und der spontanen Entwicklung von Lungen- und Lymphknotenmetastasen im Mausmodell. Dieser Antrag zielt nun darauf ab, die molekulare Rolle von CDCP1 bei der Bildung von Knochenmetastasen zu entschlüsseln und neuartige therapeutische Nano-Antikörper zu entwickeln, die CDCP1 hemmen, um die Entwicklung und Progression von Knochenmetastasen zu behandeln. Schließlich werden wir eine umfassende Charakterisierung der CDCP1-getriebenen Knochenmetastasen-Nische im Verlauf der Erkrankung durchführen, indem wir durchflusszytometrische und Multiplex-Immunfluoreszenz-basierte Ansätze zur umfassenden Phänotypisierung verwenden. Zusammenfassend werden die Ergebnisse dieses Projekts neue mechanistische Erkenntnisse über die Rolle von CDCP1 bei der Entwicklung von Knochenmetastasen und der Gestaltung ihrer Mikroumgebung liefern und können so neue therapeutische Ansätze zur Behandlung von Prostatakrebspatienten mit Knochenmetastasen aufzeigen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
