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Projekt
Die Rolle von Dickkopf-1 als Entzündungsmediator in osteotropen Tumoren
Antragsteller
Dr. Andy Göbel; Dr. Tilmann Rachner
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Immunologie
Immunologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 491619711
Dickkopf-1 (DKK-1) ist ein Hemmer des Wnt-Signalweges und ein Schlüsselregulator der Osteoblastendifferenzierung. Bei Patienten mit osteotrop metastasierenden Tumorerkrankungen, wie häufig beim Mamma- und Prostatakarzinom gesehen, finden sich erhöhte DKK-1-Werte. Hohe Spiegel an DKK-1 sind nicht nur mit dem Auftreten von Knochenmetastasen assoziiert, sondern gehen in einigen Fällen auch mit einem verschlechterten Überleben einher. In den letzten Jahren gewann DKK-1 deutlich an Bedeutung als ein wichtiger Faktor in der Tumorbiologie, der nicht nur über klassische Mechanismen wirkt, sondern ebenso Wnt-unabhängige Effekte vermitteln und mit weiteren Signalwegen interagieren kann.In der ersten µBone Förderperiode konnten wir zeigen, dass die genetische Hemmung von DKK-1, aber nicht die Blockade seiner sezernierten Form, zu einer verminderten Expression proinflammatorischer Zytokine, wie z.B. IL-1β, CXCL8, and CXCL1, und zu einer reduzierten Migration der osteotropen Prostatakarzinomzelllinie PC3 führt. Durch subzelluläre Proteinuntersuchen konnten wir zeigen, dass DKK-1 gehäuft im Zellkern sowie in intrazellulären Organellen und Membranen vorkommt. Da Entzündungsmediatoren und inflammatorische Zellen eine zentrale Rolle in der Knochenmetastasierung einnehmen, könnten unsere Daten auf eine neuartige Verbindung zwischen DKK-1 und Entzündungsfaktoren als potenzielles therapeutisches Angriffsziel hindeuten. In unserem Projekt für die zweite µBone Förderperiode wollen wir untersuchen, inwieweit die wechselseitige Verbindung zwischen DKK-1 und Entzündungsmediatoren an frühen und späten Phasen der Knochenmetastasierung beteiligt ist und wie sie den Dialog zwischen lokalen Zellen des Tumor-Mikromilieus, z.B. Tumorzellen, Osteoblasten und myeloiden Zellen, unterhält.Hierzu planen wir die Nutzung umfangreicher Methoden, darunter die genetische und pharmakologische Modulation von DKK-1 und von Entzündungsmediatoren in verschiedenen Zelllinien und primären Zellen. Weiterhin werden wir direkte und indirekte Ko-Kulturen und Migrationsexperimente unter verschiedenen Behandlungen und Kombinationen der Zelltypen durchführen. Modelle der Knochenmetastasierung im Zebrafisch und der Maus inklusiver der Nutzung etablierter transgener Linien mit globaler oder zellspezifischer Ausschaltung von DKK-1 werden ein weiterer zentraler Bestandteil unserer Untersuchungen sein. Um verschiedene Aspekte lokaler und systemischer Mechanismen zu untersuchen, bedienen wir uns bildgebender Verfahren, FACS, ELISA und auch histologischer Untersuchungen. Analysen an klinischen Serum- und histologischen Proben von Patientinnen und Patienten mit osteotropen Tumorerkrankungen runden das Programm ab.Unser Arbeitsprogramm soll neue regulatorische Verbindungen zwischen dem Immunsystem und DKK-1 aufzeigen und trägt daher zu einem detaillierten Verständnis bei, inwieweit DKK-1 ein Angriffsziel in der Metastasierung von Tumorzellen in den Knochen darstellt.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
