Verbesserung des Graft-versus-Leukämie Effekts durch therapeutische Beeinflussung von metabolischen Interaktionen zwischen Tumorzellen und Immunzellen
Immunologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die akute myeloische Leukämie (AML) kann mit einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSZT) durch den immunologischen Graft-versus-Leukämie (GVL) Effekt geheilt werden. Nichtsdestotrotz sind AML-Rezidive mit >30% aller allo-HSZT Empfänger häufig. Zellulärer Metabolismus ist essenziell für die AML-Resistenz gegenüber Chemotherapie, aber weniger ist darüber bekannt wie Metabolismus die Fähigkeit von AML-Zellen steuert, die Anti-Tumor-Immunantwort zu umgehen. Ich stellte die Hypothese auf, dass der Selektionsdruck durch eine Chemotherapie Stoffwechselveränderungen in AML-Zellen induziert und dies unter anderem eine erhöhte Resistenz gegenüber der Anti-Tumor-Immunität bedingen könnte. Mein Ziel war es daher, solche Stress-induzierten metabolischen Veränderungen bei der AML zu definieren und ihre funktionelle Bedeutung für den GVL-Effekt zu untersuchen. Ich beobachtete, dass Chemotherapie Behandlung zu einer erhöhten intrazellulären Konzentration von Kreatin in drei separaten AML-Modellen führte (HL-60 und RMB-1 Zellen in vitro, und MLLPTD/+ FLT3ITD/+ AML in vivo). Weiterhin stellte ich fest, dass die Anreicherung von Kreatin über die Aufnahme durch den Transporter SLC6A8 aus dem extrazellulären Raum erfolgte. SLC6A8-defiziente AML-Zellen wiesen ein langsameres Wachstum in drei unterschiedlichen Mausmodellen von allo-HSZT auf. Interessanterweise hatten SLC6A8-defiziente AML-Zellen ein ungehemmtes Wachstum, wenn T-Zellen nicht transplantiert wurden. Dieses Ergebnis zeigte, dass SLC6A8 die Resistenz von AML-Zellen gegenüber der Anti-Tumor Immunantwort steuerte. Meine erste Hypothese war, dass die hohe Expression von SLC6A8 auf AML-Zellen zu einer Depletion von Kreatin aus dem Extrazellulärraum führen könnte und somit die Funktion von zytotoxischen T-Zellen (die auch auf eine ungestörte Kreatin-Aufnahme angewiesen sind) hemmen könnte. Allerdings waren auch im Falle einer AML hohe Mengen Kreatin in der Knochenmarkflüssigkeit von Mäusen und PatientInnen verfügbar. Meine nächste Hypothese war, dass Kreatin Metabolismus die Erkennung von AML-Zellen durch das Immunsystem beeinflussen könnte. Tatsächlich führte eine SLC6A8 Defizienz zu einer erhöhten Expression von MHC Klasse II Molekülen. Zuletzt beobachtete ich, dass primäre AML-Zellen eine höhere SLC6A8 Expression als gesunde CD34+ Zellen hatten. Zusammenfassend habe ich gezeigt, dass zytotoxischer Selektionsdruck durch Chemotherapie eine Änderung der metabolischen Programme in AML-Zellen hervorruft, insbesondere eine Erhöhung der intrazellulären Kreatinkonzentration durch SLC6A8-vermittelte Aufnahme. SLC6A8-defiziente Zellen wurden effizient durch allogene CD4+/CD8+ T-Zellen in Mausmodellen einer allo-HSZT abgestossen. Daher schlage ich Kreatinaufnahme über SLC6A8 als einen innovativen biologischen Mechanismus vor, welcher die Resistenz von AML-Zellen gegenüber der allogenen Anti-Tumor-Immunantwort steuert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Lactic acid and lactate: revisiting the physiological roles in the tumor microenvironment. Trends in Immunology, 43(12), 969-977.
Apostolova, Petya & Pearce, Erika L.
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Phosphoinositide acyl chain saturation drives CD8+ effector T cell signaling and function. - Oral presentation at the "Immunometabolism: Fundamentals to Prospective New Therapies" conference, Boston, USA, November 2022
Apostolova P., Edwards-Hicks J. et al.
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Targeting MDM2 enhances antileukemia immunity after allogeneic transplantation via MHC-II and TRAIL-R1/2 upregulation. Blood, 140(10), 1167-1181.
Ho, Jenny N. H. G.; Schmidt, Dominik; Lowinus, Theresa; Ryoo, Jeongmin; Dopfer, Elaine-Pashupati; Gonzalo, Núñez Nicolás; Costa-Pereira, Sara; Toffalori, Cristina; Punta, Marco; Fetsch, Viktor; Wertheimer, Tobias; Rittmann, Marie-Claire; Braun, Lukas M.; Follo, Marie; Briere, Christelle; Vinnakota, Janaki Manoja; Langenbach, Marlene; Koppers, Felicitas; Shoumariyeh, Khalid ... & Zeiser, Robert
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Targeting the creatine metabolism crosstalk between malignant cells and T cells for the treatment of acute myeloid leukemia. - Oral presentation at the Keystone Symposium "Immunometabolism at the Crossroads of Obesity and Cancer", Keystone, USA, September 2022
Apostolova P. et al.
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Allo-HCT: damaged T cells don’t bite. Blood, 141(13), 1507-1508.
Apostolova, Petya
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Experimental Hematology 124 S59 - Poster at the Annual Meeting of the International Society of Experimental Hematology, New York, USA, August 2023
Apostolova P. et al.
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Phase II trial of hypomethylating agent combined with nivolumab for acute myeloid leukaemia relapse after allogeneic haematopoietic cell transplantation—Immune signature correlates with response. British Journal of Haematology, 203(2), 264-281.
Apostolova, Petya; Kreutmair, Stefanie; Toffalori, Cristina; Punta, Marco; Unger, Susanne; Burk, Ann‐Cathrin; Wehr, Claudia; Maas‐Bauer, Kristina; Melchinger, Wolfgang; Haring, Eileen; Hoefflin, Rouven; Shoumariyeh, Khalid; Hupfer, Valerie; Lauer, Eliza Maria; Duquesne, Sandra; Lowinus, Theresa; Gonzalo, Núñez Nicolás; Alberti, Chiara; da Costa, Pereira Sara ... & Zeiser, Robert
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Phosphoinositide acyl chain saturation drives CD8+ effector T cell signaling and function. Nature Immunology, 24(3), 516-530.
Edwards-Hicks, Joy; Apostolova, Petya; Buescher, Joerg M.; Maib, Hannes; Stanczak, Michal A.; Corrado, Mauro; Klein, Geltink Ramon I.; Maccari, Maria Elena; Villa, Matteo; Carrizo, Gustavo E.; Sanin, David E.; Baixauli, Francesc; Kelly, Beth; Curtis, Jonathan D.; Haessler, Fabian; Patterson, Annette; Field, Cameron S.; Caputa, George; Kyle, Ryan L. ... & Pearce, Erika L.
