FOR 5476:  UcarE - Urothelkarzinom Epigenetik

• Fachliche Zuordnung: Medizin
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 493802833

Jedes Jahr erkranken in Deutschland mehr als 30.000 Menschen an Blasenkrebs, und es besteht ein großer klinischer Bedarf bezüglich der Entwicklung besserer Therapien für diese Krankheit. Anders als andere Karzinome zeichnen sich Urothelkarzinome der Blase durch sehr spezifische Arten von wiederkehrenden Veränderungen in Genen aus, die für epigenetische Regulationsproteine kodieren, darunter Funktionsverlustmutationen, chromosomale Amplifikationen und eine abnorme Überexpression. Darüber hinaus treten diese epigenetischen Mutationen bereits in den frühesten Stadien der Tumorentwicklung auf, was darauf hindeutet, dass Dysregulationen der Chromatinzugänglichkeit, des Chromatinaktivierungszustands und der DNA-Methylierung wichtige Treiberkräfte von Blasenkrebs sind. Warum diese besonderen epigenetischen Veränderungen in der Harnblasentumorgenese so wichtig sind, ist unklar. Der experimentelle Schwerpunkt dieser Forschergruppe besteht darin, grundlegende mechanistische Erkenntnisse zu gewinnen, wie epigenetische Veränderungen die pathologischen Prozesse der Tumorgenese und -progression des Urothelkarzinoms der Blase beeinflussen. Ein weiteres Ziel ist die Entwicklung neuartiger personalisierter, auf Epigenetik basierender Therapien für einzelne Blasenkrebspatienten, um perspektivisch eine Verbesserung der klinischen Behandlung dieser Krankheit zu erreichen. Die von uns vorgeschlagene Forschungsgruppe wird ein Forschungsprogramm etablieren, das die Stärken der klinischen urologischen Onkologie in Freiburg und Tübingen mit den molekularen und histopathologischen Ressourcen in Aachen sowie der wissenschaftlichen Epigenetik-Expertise der Grundlagen- und Translationsforscher in Freiburg und Aachen verbindet. Dadurch wird eine enge Verbindung zwischen Grundlagenforschung, klinischer Forschung und Patientenversorgung geschaffen. Durch enge Kooperationen werden wir neue Urothelkarzinom-Modellsysteme generieren, die auf gentechnisch veränderten Zelllinien, Organoidkulturen der Mausblase, autochthonen Mauskrebsmodellen und der Generierung und Analyse einer lebenden Biobank von molekular und genetisch charakterisierten Organoidkulturen des humanen Blasenkarzinoms basieren. Wir werden diese Modellsysteme im Rahmen unserer präklinischen Translationsplattform nutzen, um die genetischen und chemischen Anfälligkeiten epigenetischer Veränderungen beim Urothelkarzinom zu untersuchen. Parallel dazu werden wir molekulare und pathologische Analysen großer Kohorten von archivierten Pathologieproben humaner Urothelkarzinome in verschiedenen Entwicklungsstadien durchführen. Diese Studien werden insgesamt ein neues biologisches Verständnis der zugrundeliegenden epigenetischen Netzwerke bei Blasenkrebs liefern.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen

Projekte

• Koordinationsfonds (Antragsteller Frew, Ian )
• P1: Der Einfluss epigenetischer Dysregulation in Verbindung mit Mutationen auf das Fortschreiten von Blasenkrebs im Frühstadium (Antragstellerin Gaisa, Nadine )
• P2: Modellierung epigenetischer Tumorsuppressor-gesteuerter Urothelkarzinome in Mäusen (Antragsteller Frew, Ian )
• P3: Konsequenzen und therapeutische Anfälligkeiten von KDM6A- und KDM6C-Mutationen bei Urothelkarzinomen (Antragsteller Timmers, Marc )
• P5: Entschlüsselung der KMT9-Biologie bei Urothelkarzinom (Antragsteller Schüle, Roland )
• P6: Untersuchung der klinischen Auswirkungen einer veränderten Epigenetik anhand von Organoidmodellen des Urothelkarzinoms (Antragsteller Gratzke, Christian ;  Stenzl, Arnulf )
• P7: Integratives molekulares Verständnis der Epigenetik des Urothelkarzinoms (Antragstellerin Börries, Melanie )

• Sprecher: Professor Dr. Ian Frew