Identifizierung neuer genetischer und epigentischer Tumor-Biomarker für Krebs-Evolution und Minimale Resterkrankung (MRD) im peripheren Blut

• Antragstellerin: Dr. Larissa Haertle
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 493951700

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das Multiple Myelom (MM) ist eine genetisch heterogene Erkrankung, von der bekannt ist, dass klonale Evolution eine wichtige Rolle bei der Progression spielt. Auch wenn eine Fülle wirksamer Medikamente zur Verfügung steht und neue Immuntherapien derzeit in die Therapielandschaft integriert werden, bleibt die Resistenz eine der größten klinischen Herausforderungen, und die zugrunde liegenden Mechanismen sind weitgehend unbekannt. Im Verlauf der Erkrankung entstehen häufig genetische und epigenetische Veränderungen, die entweder einen Fitnessvorteil für den Tumor oder eine Medikamentenresistenz bedingen. Daher ist die Quantifizierung von nach der Therapie verbleiben Krebszellen (MRD) wichtig um den klinische Verlauf eines Patienten vorherzusagen, aber es fehlt an universelle NGS-MRD Biomarkern. In dieser Arbeit wurden neue Resistenzmechanismen gegenüber Standard- und neuartigen Therapien identifiziert. Suszeptible Regionen für (epi)genetische Veränderungen sind die spezifischen Stellen, an die die jeweiligen Medikamente binden, sowie assoziierte Gene im Netzwerk, Interaktionspartner oder allgemeine Mechanismen über die die Medikamenten-Toleranz beeinflusst werden kann wie z.B. Effluxpumpen oder Apoptose-Rezeptoren. Darüber hinaus haben Multi-omic Analyse-Techniken in den letzten Jahren enorme technische Fortschritte gemacht und neue Erkenntnisse können durch die Integration unterschiedlicher regulatorischer Ebenen gewonnen werden, z.B. kann mit der Oxford Nanopore Sequenzierungs Technologie (ONT) parallel in derselben Probe sowohl das vollständige Genom als auch das DNA-Methylom sequenziert werden. Im Vergleich zu SNVs haben DNA-Methylierungsmarkierungen als MRD-Marker zwei große Vorteile. Erstens neigen Tumorzellen des gleichen Typs dazu, ähnliche Veränderungen der DNA-Methylierung aufzuweisen, und zweitens kann die Sensitivität durch Berücksichtigung mehrerer benachbarter CpGs erhöht werden. Durch die Anwendung von Machine Learning Algorithmen auf einen DNA-Methylierungsdatensatz, der über 1.800 Personen mit verschiedenen hämatologischen Krebsarten sowie gesunde Kontrollpersonen umfasste, konnten insgesamt 66 hypomethylierte Loci identifiziert werden, die das Multiple Myelom von gesunden Kontrollen trennen und eine intermediäre Methylierung bei monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) aufweisen. Diese Kandidaten-Loci sind geeignete Marker für die Entwicklung eines nicht-invasiven Liquid Biopsy Tests. Die translationale Anwendbarkeit eines solchen Tests ist vielfältig und reicht von der Frühdiagnose über die Ermittlung von Medikamenten-Resistenzen bis hin zur MRD und dem Management von Rezidiven.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Advanced Risk Stratification in Multiple Myeloma Beyond Traditional FISH: The First Prospective Real-World Evidence for SKY92 Gene Expression Profiling. Blood, 140(Supplement 1), 4273-4274.
  Zhou, Xiang; Hofmann, Annika; Vogt, Cornelia; Nerreter, Silvia; Teufel, Eva; Stanojkovska, Emilia; Truger, Marietta; Engel, Benedict; Barcic, Anastasia; Peter, Jessica; Riedhammer, Christine; Steinhardt, Max Johannes; Xiao, Xianghui; Hornburger, Hannah; Han, Seungbin; Haertle, Larissa; Munawar, Umair; Mersi, Julia; Haferlach, Claudia ... & Kortuem, K. Martin
  
• All-trans retinoic acid works synergistically with the γ-secretase inhibitor crenigacestat to augment BCMA on multiple myeloma and the efficacy of BCMA-CAR T cells. Haematologica, 108(2), 568-580.
  García-Guerrero, Estefanía; Rodríguez-Lobato, Luis G.; Sierro-Martínez, Belén; Danhof, Sophia; Bates, Stephan; Frenz, Silke; Härtle, Larissa; Götz, Ralph; Sauer, Markus; Rasche, Leo; Kortüm, K. Martin; Pérez-Simón, Jose A.; Einsele, Hermann; Hudecek, Michael & Prommersberger, Sabrina R.
  
• DNA Epimutationen als neuer Resistenzmechanismus für Proteasom Inhibitoren im Multiplen Myelom. GHO (Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie) 2022, Vienna, Austria.
  Haertle L. & Kortüm K. M.
  
• Genetic Alterations in Members of the Proteasome 26S Subunit, AAA-Atpase (PSMC) Gene Family Transmit Proteasome Inhibitor Resistance in Multiple Myeloma By Impacting the ADP/ATP Binding Pocket. Blood, 140(Supplement 1), 4318-4319.
  Haertle, Larissa; Cuesta, Hernandez Hipolito Nicolas; Buenache, Natalia Sofia; Simicek, Michal; Snaurova, Renata; Rapado, Inmaculada; Martinez, Nerea; López-Muñoz, Nieves; Sanchez-Pina, Jose Maria; Colmenares, Rafael; Sanchez-Beato, Margarita; Piris, Miguel Angel; Plaza, Menacho Ivan; Kemal, Samur Mehmet; Munshi, Nikhil C.; Ayala, Rosa; Kortuem, K. Martin; Barrio, Santiago & Martinez-Lopez, Joaquin
  
• Immune Checkpoint CD200/CD200R Decreases T Cell-Mediated Cytotoxicity Via Dok2 and Is Regulated By P53 in Multiple Myeloma. Blood, 140(Supplement 1), 7076-7077.
  Shah, Pooja; Stuehmer, Thorsten; Haertle, Larissa; Bruennert, Daniela; Munawar, Umair; Leich, Ellen; Kraus, Sabrina; Hudecek, Michael; Chatterjee, Manik; Schlosser, Andreas; Kortuem, Martin; Bargou, Ralf C.; Einsele, Hermann; Berberich-Siebelt, Friederike & Steinbrunn, Torsten
  
• Impact of ABCB1 Promoter Methylation on PI-Resistance in Multiple Myeloma. Blood, 140(Supplement 1), 12462-12463.
  Han, Seungbin; Haertle, Larissa; Besse, Lenka; Lee, Chien-Yun; Zhou, Xiang; Munawar, Umair; Besse, Andrej; Kull, Miriam; Bittrich, Max; Steinhardt, Max Johannes; Mersi, Julia; Teufel, Eva; Nerreter, Silvia; Vogt, Cornelia; Danhof, Sophia; Krönke, Jan; Weinhold, Niels; Raab, Marc S.; Haaf, Thomas ... & Kortuem, Martin
  
• Impaired Death Receptor Signaling Mediates Cross-Resistance to Immunotherapy in MM. Blood, 140(Supplement 1), 4226-4227.
  Munawar, Umair; Zhou, Xiang; Prommersberger, Sabrina; Steinhardt, Max Johannes; Mersi, Julia; Bittrich, Max; Nerreter, Silvia; Vogt, Cornelia; Teufel, Eva; Han, Seungbin; Haertle, Larissa; Eiring, Patrick; Banholzer, Nicole; Danhof, Sophia; Fernández-Martín, Adrián; Truger, Marietta; Barrio, Santiago; Gallardo, Miguel; Valeri, Antonio ... & Kortuem, Martin
  
• Multiomic Analysis of CD38 Expression Levels in 209 Untreated and Daratumumab-Resistant Patients. Blood, 140(Supplement 1), 4230-4231.
  Steinhardt, Max Johannes; Eiring, Patrick; Munawar, Umair; Haertle, Larissa; Han, Seungbin; Vogt, Cornelia; Nerreter, Silvia; Teufel, Eva; Mersi, Julia; Bittrich, Max; Danhof, Sophia; Truger, Marietta; Haaf, Thomas; Barrio, Santiago; Zhou, Xiang; Martínez-López, Joaquín; Haferlach, Claudia; Hudecek, Michael; Einsele, Hermann ... & Kortuem, K. Martin
  
• Single-Nucleotide Variants and Epimutations Induce Proteasome Inhibitor Resistance in Multiple Myeloma. Clinical Cancer Research, 29(1), 279-288.
  Haertle, Larissa; Barrio, Santiago; Munawar, Umair; Han, Seungbin; Zhou, Xiang; Simicek, Michal; Vogt, Cornelia; Truger, Marietta; Fernandez, Rafael Alonso; Steinhardt, Maximilian; Weingart, Julia; Snaurova, Renata; Nerreter, Silvia; Teufel, Eva; Garitano-Trojaola, Andoni; Da, Viá Matteo; Ruiz-Heredia, Yanira; Rosenwald, Andreas; Bolli, Niccolò ... & Kortüm, K. Martin
  
• Bortezomib induced peripheral neuropathy and single nucleotide polymorphisms in PKNOX1. Biomarker Research, 11(1).
  Zhou, Xiang; Han, Seungbin; Cebulla, Nadine; Haertle, Larissa; Steinhardt, Maximilian J.; Schirmer, Daniel; Runau, Eva; Flamm, Leon; Terhorst, Calvin; Jähnel, Laura; Vogt, Cornelia; Nerreter, Silvia; Teufel, Eva; Stanojkovska, Emilia; Mersi, Julia; Munawar, Umair; Schindehütte, Magnus; Blum, Robert; Reinhold, Ann-Kristin ... & Kortüm, K. Martin
  
• Bortezomib-induced peripheral neuropathy and single nucleotide polymorphism in PKNOX1, DGHO 2023, Hamburg, Germany
  Zhou X.; Han S.; Cebulla N.; Haertle L. & Kortüm K. M.
  
• Demethylation of ABCB1 promoter may induce CFZ-resistance in multiple myeloma
  Han S.; Hainold A. S.; Haertle L. & Kortüm K. M.
  
• Differential CD38 Expression on Daratumumab-Naïve vs. Resistant Multiple Myeloma – A Direct Stochastic Optical Reconstruction Microscopy (dSTORM) analysis in 53 Patients, ASH Dec 2023, San Diego, USA
  Steinhardt M. J.; Haertle L. & Kortüm K. M. et al.
  
• Functional characterization of GPRC5D alteration and its impact on talquetamab resistance in relapsed/ refractory multiple myeloma, ASH Dec 2023, San Diego, USA
  Han S.; Munawar U.; Haertle L. ... & Kortüm K. M.
  
• Genetic Alterations in Members of the Proteasome 26S Subunit, AAA-ATPase (PSMC) Gene Family in the Light of Proteasome Inhibitor Resistance in Multiple Myeloma. Cancers, 15(2), 532.
  Haertle, Larissa; Buenache, Natalia; Cuesta, Hernández Hipólito Nicolás; Simicek, Michal; Snaurova, Renata; Rapado, Inmaculada; Martinez, Nerea; López-Muñoz, Nieves; Sánchez-Pina, José María; Munawar, Umair; Han, Seungbin; Ruiz-Heredia, Yanira; Colmenares, Rafael; Gallardo, Miguel; Sanchez-Beato, Margarita; Piris, Miguel Angel; Samur, Mehmet Kemal; Munshi, Nikhil C.; Ayala, Rosa ... & Martínez-López, Joaquín
  
• High-dose carfilzomib achieves superior anti-tumor activity over low-dose and recaptures response in relapsed/refractory multiple myeloma resistant to lowdose carfilzomib by co-inhibiting the β2 and β1 subunits of the proteasome complex. Haematologica, 108(6), 1628-1639.
  Zhou, Xiang; Besse, Andrej; Peter, Jessica; Steinhardt, Maximilian Johannes; Vogt, Cornelia; Nerreter, Silvia; Teufel, Eva; Stanojkovska, Emilia; Xiao, Xianghui; Hornburger, Hannah; Haertle, Larissa; Lopez, Max Mendez; Munawar, Umair; Riedel, Angela; Han, Seungbin; Maurits, Elmer; Overkleeft, Herman S.; Florea, Bogdan; Einsele, Hermann ... & Rasche, Leo
  
• Intracytoplasmatic BCMA Point Mutation and Teclistamab Resistance: Genomic Assessment of a Multidrug-resistant Multiple Myeloma Patient, ASH Dec 2023, San Diego, USA
  Buenache Cuenda N. & Haertle L.
  
• P44 DETECTION OF SOLUBLE BCMA IN TEARS OF MM PATIENTS TREATED WITH BELANTAMAB MAFODOTIN. HemaSphere, 7(S2), 35–35.
  Munawar, U.; Theuersbacher, J.; Haertle, L.; Zhou, X.; Han, S.; Regensburger, A.; Mersi, J.; Bittrich, M.; Seifert, F.; Haider, M.S.; Nerreter, S.; Vogt, C.; Teufel, E.; Einsele, H.; Rasche, L.; Kampik, D. & Kortüm, K.M.
  
• P45 HIGH-DOSE CARFILZOMIB ACHIEVES SUPERIOR ANTI-TUMOR ACTIVITY OVER LOW-DOSE AND RECAPTURES RESPONSE IN RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA RESISTANT TO LOW-DOSE CARFILZOMIB BY CO-INHIBITING THE B2 AND B1 PROTEASOME SUBUNITS. HemaSphere, 7(S2), 35-36.
  Zhou, X.; Besse, A.; Peter, J.; Steinhardt, M. J.; Vogt, C.; Nerreter, S.; Teufel, E.; Stanojkovska, E.; Xiao, X.; Hornburger, H.; Haertle, L.; Mendez, Lopez M.; Munawar, U.; Riedel, A.; Han, S.; Maurits, E.; Overkleeft, H. S.; Florea, B.; Einsele, H. ... & Rasche, L.
  
• P52 RISK STRATIFICATION COMBINING SKY92 GENE EXPRESSION PROFILING AND TRADITIONAL FISH IN MULTIPLE MYELOMA: THE FIRST PROSPECTIVE EVIDENCE IN THE R2-ISS ERA. HemaSphere, 7(S2), 39-39.
  Zhou, X.; Hofmann, A.; Vogt, C.; Nerreter, S.; Teufel, E.; Stanojkovska, E.; Truger, M.; Engel, B.; Xiao, X.; Eisele, F.; Weis, P.; Barcic, A.; Peter, J.; Riedhammer, C.; Steinhardt, M. J.; Hornburger, H.; Han, S.; Haertle, L.; Munawar, U. ... & Rasche, L.
  
• Secondary genetic events impact the expression of key immunotargets on the surface of Multiple Myeloma cells, ASH Dec 2023, San Diego, USA
  Munawar U.; Eiring P.; Vogt C.; Haertle L. & Kortüm K. M.