Altersbedingte klonale Hämatopoese und ihre Verbindung zu altersbedingten Veränderungen der Mikroumgebung des Knochenmarks

• Antragsteller: Professor Dr. Hartmut Geiger
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495274811

Altersbedingte klonale Hämatopoese (ARCH oder einfach CH) ist eine langsame, klonale Expansion hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen (HSPCs) in bei Individuen ohne eindeutige Diagnose hämatologischer Veränderungen, die spezifische wiederkehrende genetische Varianten tragen. CH ist mit vielen pathologischen Zuständen und einem erhöhten Risiko für Blutkrebs assoziiert. Einer der Umweltfaktoren, der die CH im Alter beeinflussen kann, ist das fettige Knochenmark (FBM). Bei der Geburt enthält das Knochenmark (BM) funktionell aktives hämatopoetisches Gewebe, bekannt als rotes BM. Während des Alterns findet eine Verschiebung von rotem Knochenmark zu adipozytenreichem, gelben BM statt. Bisherige Studien legen nahe, dass normale HSCs durch die fettige BM-Mikroumgebung beeinflusst werden. Hier stellen wir die Hypothese auf, dass die altersbedingte Akkumulation von Knochenmarkfett (BMF) einen selektiven Vorteil für bestimmte präleukämische Stamm- und Vorläuferzellen (preL-HSPCs) bieten könnte, die schon präleukämische Mutationen (pLM) tragen. Um diese Hypothese zu unterstützen, haben die Labore Shlush und Geiger ein FBM-Modell in NSG-Mäusen etabliert und validiert, welche es erlauben, dase Verhalten von menschlichen und murinen präL-HSPCs innerhalb des FBM zu untersuchen. Die Transplantation von primären humanen präL-HSPCs von AML-Patienten (DNMT3a, NPM1-Mutationen) in FBM führte zu einem verbesserten Engraftment im Vergleich zu Kontrollmäusen ohne FBM. Wir zeigen weiter, dass von R882H+/- Mäusen abgeleitete BM-HSPCs in NSG-Mäusen mit FBM im Vergleich zu Kontrollen signifikant höheren Chimerismus generieren. Darüber hinaus wurde eine zehnfache Steigerung des Engraftments von R882H+/- abgeleiteten BM von gealterten Mäusen (ein Jahr alt) festgestellt, wenn sie in eine FBM-Maus injiziert wurden. Bemerkenswerterweise wurde in NSG-Mäusen mit FBM keine Erhöhung des Engraftments von Srsf2P95HxVAV abgeleiteter BM festgestellt. Diese Ergebnisse zeigen zum ersten Mal, dass die FBM einen selektiven Vorteil für präleukämische Zellen, die R882H Mutation tragen, bietet. Welche molekularen Mechanismen liegen dem FBM zugrunde, die den Vorteil für prä-L-HSPCs, die DNMT3A tragen, im Vergleich zu WT-HSPCs bewirken? Wie ist das Zusammenspiel von FBM mit präL-HSPCs, die andere CH-Mutationen tragen, wie ASXL1, Spliceosom-Mutationen? Wo befinden sich die angesiedelten präleukämischen Zellen im BM? Was sind die Auswirkungen von FBM auf die normale Hämatopoese in jungen und alten Mäusen? Diese Studie ist eine Zusammenarbeit zwischen zwei Laboren mit einer sehr komplementären Expertise. Das Geiger Labor hat Expertise in der Alterung von Nager-HSZs und in Veränderungen der BM-Mikroumgebung. Das Shlush Labor hat Expertise in der Alterung von menschlichen HSCs, klonaler Hämatopoese und Xenografts. Die Untersuchung der Interaktion zwischen der BM-Mikroumgebung und menschlichen HSCs erfordert die Kombination der Expertise beider Labore.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen