Adaptive klonale Hämatopoese bei Knochenmarkversagen und Leukämie-Prädisposition
Hämatologie, Onkologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Kongenitale Knochenmarkversagensyndrome sind angeborene Erkrankungen, die durch eine ineffektive Blutbildung, Fehlbildungen und ein erhöhtes Risiko für myelodysplastisches Syndrom (MDS) und akute myeloische Leukämie (AML) gekennzeichnet sind. Studien haben maladaptive somatische Mutationen identifiziert, die das Risiko für MDS erhöhen, während adaptive somatische Mutationen den zugrundeliegenden genetischen Defekts verbessern können. Das Shwachman-Diamond-Syndrom (SDS) ist ein Knochenmarkversagensyndrom, das durch biallelische Mutationen im SBDS-Gen verursacht wird und zu einer Störung der Ribosomenreifung führt. SDS-Patienten haben ein erhöhtes Risiko für MDS und AML. Studien haben gezeigt, dass SDS-Patienten häufig somatische Mutationen in TP53 und EIF6 erwerben. Zudem sind interstitielle Deletionen des Chromosoms 20q (del20q), einschließlich des EIF6- Gens, häufig. Funktionelle Untersuchungen zeigten, dass die EIF6 Inaktivierung den ribosomalen Defekt verbesserte und EIF6-mutierte Klone nicht zu MDS/AML führen, was einen adaptiven Signalweg darstellt. Die TP53-Inaktivierung verbesserte hingegen den ribosomalen Defekt nicht und die biallelische TP53-Inaktivierung war mit der Entwicklung von MDS/AML assoziiert. Unsere Hypothese ist, dass die Identifizierung von Effektoren der somatischen EIF6-Inaktivierung zu neuen therapeutischen Ansätzen führt, um das Knochenmarkversagen zu behandeln und das MDS/AML-Risiko zu verringern. Wir untersuchten zuerst eine Knochenmarkprobe eines SDS-Patienten mit einer somatischen EIF6-Mutation mittels single-cell long-read nanopore und single-cell RNA sequencing (scRNA- seq). Die EIF6-Mutation war in lymphatischen und myeloischen Zellen vorhanden, was auf einen gemeinsamen Ursprung aus einer multipotenten hämatopoetischen Stamm-/Vorläuferzelle hindeutet, und es zeigte sich zudem einen myeloischen Bias. Im Gegensatz zeigte sich eine gleichmäßige Verteilung einer somatischen TP53-Mutation in allen Zelltypen bei einem SDS- Patienten. Die Annotation von Zellen ohne Mutation war aufgrund des möglichen allelischen Dropouts jedoch schwierig. Wir analysierten daher drei SDS-Patienten mit del20q mittels scRNA-seq. Die del20q war in myeloischen und lymphatischen Zellen vorhanden und wies einen myeloischen Bias auf. Wir beobachteten eine hohe Anzahl von Monozyten +/- del20q, die bei Inflammationsreaktionen und altersbedingter klonaler Hämatopoese eine Rolle spielen. Weiterführende Analysen ergaben eine signifikante Herabregulierung von Entzündungs- /Immunwegen/-genen in CD14+ Monozyten +/- del20q. Unsere Daten weisen darauf hin, dass die somatische EIF6-Inaktivierung einen myeloischen Bias hat und Immun-/Entzündungswegen herunterreguliert. Derzeit analysieren wir weitere SDS- Patienten mit somatischen EIF6-Mutationen und del20q, um unsere statistische Aussagekraft zu erhöhen und planen weitere funktionelle Studien. Unser Ziel ist die Entwicklung neuer Therapien zur Behandlung des Knochenmarkversagen und Reduktion des Leukämierisikos sowie die Etablierung von nicht-invasiven Surveillance Strategien zu entwickeln bei SDS.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Transient Monosomy 7 Is a Rare Event in Young Children with SAMD9L Syndrome. Blood, 140(Supplement 1), 8678-8679.
Andresen, Felicia; Sukova, Martina; Stary, Jan; De Moerloose, Barbara; Van Der Werff Ten Bosch, Jutte; Dworzak, Michael; Seidel, Markus G.; Polychronopoulou, Sophia; Beier, Rita; Kratz, Christian P.; Nathrath, Michaela; Frühwald, Michael C.; Göhring, Gudrun; Bergmann, Anke K.; Mayerhofer, Christina; Rotari, Natalia; Lebrecht, Dirk; Ramamoorthy, Senthilkumar; Yoshimi, Ayami ... & Erlacher, Miriam
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Spontaneous remission and loss of monosomy 7: a window of opportunity for young children with SAMD9L syndrome. Haematologica, 109(2), 422-430.
Erlacher, Miriam; Andresen, Felicia; Sukova, Martina; Stary, Jan; De Moerloose, Barbara; Van Der Werff Ten Bosch, Jutte; Dworzak, Michael; Seidel, Markus G.; Polychronopoulou, Sophia; Beier, Rita; Kratz, Christian P.; Nathrath, Michaela; Frühwald, Michael C.; Göhring, Gudrun; Bergmann, Anke K.; Mayerhofer, Christina; Lebrecht, Dirk; Ramamoorthy, Senthilkumar; Yoshimi, Ayami ... & Niemeyer, Charlotte M.
