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Projekt
Funktionsstörung der mukosalen Immunität im Darm nach Polytrauma - Bedeutung der indirekten Pankreasschädigung
Antragsteller
Professor Dr. Markus Huber-Lang
Fachliche Zuordnung
Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 465409392
Die Darm-Blut-Schranke (DBS) ist essenziell für die Nährstoffversorgung und die immunologische Abwehrfunktion. Nach direktem oder indirektem Gewebetrauma kann ihre Integrität jedoch gestört werden. In der ersten Förderperiode konnten wir die traumainduzierte Störung der DBS als einen wesentlichen Treiber des Multiorganversagens (MODS) identifizieren und zeigen, dass ein Polytrauma (PT) zur Aktivierung von Komplement- sowie Pankreas-assoziierten Proteasen führt, was mit einer gestörten mukosalen Immunität einhergeht. In unserem Schweine-PT-Modell führte die simultane Blockade von Komplement- und Toll-like-Rezeptor-Signalen zu einer Verbesserung der Hämodynamik und der Organfunktionen. Erste Daten deuten zudem darauf hin, dass ein PT eine akute indirekte Pankreasschädigung (API) induziert. Die Rolle dieser API bei einer posttraumatischen intestinalen Dysfunktion sowie ihr potenzielles Zusammenspiel mit der DBS-Störung sind bislang jedoch nur unzureichend verstanden. Im Rahmen der zweiten Förderperiode verfolgen wir daher die zentrale Hypothese, dass die nach PT beobachtete Störung der mukosalen Immunität wesentlich durch eine traumainduzierte API vermittelt wird. In der klinischen PT-Kohorte des Konsortiums (n=250) werden wir die Inzidenz und Ausprägung einer (ferninduzierten) API mittels biochemischer Analysen, bildgebender Verfahren und etablierter Scores systematisch erfassen. In einem translational relevanten Schweine-PT-Modell (in Zusammenarbeit mit der RWTH Aachen) soll die Störung der DBS und das API räumlich und zeitlich aufgelöst charakterisiert und die Translokation von Pathogen-assoziierten molekularen Mustern (PAMPs), einschließlich bakterieller Toxine, entlang der Darm–Lymphknoten–Milz–Blut–Organ-Achse nach Trauma nachvollzogen werden. Darüber hinaus werden wir mit Hilfe eines humanen Organoid-on-a-Chip-Modells zelluläre und molekulare Mechanismen der Interaktion zwischen Pankreas und DBS in verschiedenen traumabezogenen Mikroumgebungen untersuchen. Abschließend sollen innovative therapeutische Ansätze – darunter Modulatoren der angeborenen Immunität und Barriere-abdichtende Substanzen – auf ihr Potenzial zur Wiederherstellung der DBS- und Pankreasintegrität evaluiert werden. Langfristiges Ziel ist es, immunmodulatorische Strategien zur Verbesserung des klinischen Outcomes von Polytraumapatient:innen zu entwickeln.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
