Komplexe Analyse mitochondrialer Plastizität und Funktionalität während Metastasierung und Therapieansprechen im duktalen Adenokarzinom des Pankreas

• Antragstellerin: Professorin Dr. Barbara Grüner
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405344257

Metastasierung stellt zwar eine der größten klinischen Herausforderungen dar, ist bislang aber immer noch unzureichend untersucht. Ohne weitere genetische Veränderungen zu unterlaufen, können bestimmte Tumorzellen von einem unbeweglichen, im Zellverbund wachsenden Zustand zu einem unabhängigen, mobilen Einzelzellzustand wechseln, der es ihnen erlaubt an anderen Orten im Körper anzusiedeln und dort wieder zu proliferieren. Es gibt zunehmende Evidenz dafür, dass sich individuelle Tumore aus multiplen klonalen Sub-Populationen zusammensetzten die in verschiedenen Leveln nicht-genetischer intratumoraler Heterogenität resultieren, welche wiederum ihre jeweilige Metastasierungsfähigkeit bestimmen. Im duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) gibt es verschiedene metabolische Abhängigkeiten und Sub-Typen die mit Glykolyse, Lipogenese oder Redox-Signalwegen assoziiert sind, und es wurde gezeigt, dass metabolische Heterogenität und longitudinale Plastizität großen Einfluss auf das Therapieansprechen haben. Daher verfolgen wir die Hypothese, dass individuelle metabolische Tumorzell-sub-populationen in PDAC-Patienten sich in ihrer Metastasierungsfähigkeit unterscheiden und unterschiedlich auf Therapie ansprechen. Als Teil der klinischen Forschergruppe PhenoTImE wollen wir die Tumorzell-sub-populationen identifizieren, die Therapieresistenz verursachen und metabolisch-basierte Therapieansätze entwickeln, die diese Klone gezielt angreifen und so zu einer gezielteren Therapiestrategie beitragen. Wir haben vor kurzem eine Screening Plattform entwickelt, die effizient im Hochdurchsatz den Effekt von kleinen Molekülen auf die Metastasierung in vivo untersucht. Dieser Ansatz integriert molekulare Zell Barcodierung, in vitro Vorbehandlung und in vivo Selektion in Mäusen. In initialen Experimenten haben wir mittels dieser Plattform den selektiven mitochondrialen OXPHOS Inhibitor Atovaquon identifiziert, welcher die Metastasierungsfähigkeit von PDAC Zellen selektiv inhibiert ohne Gesamt-Überleben oder Wachstum dieser Zellen zu beeinflussen. Basierend auf diesen Ergebnissen werden wir nun den Effekt verschiedener anti-mitochondrialer Therapeutika in PDAC Zellen mit unterschiedlicher Metastasierungsfähigkeit mittels Barcoding-Technologie untersuchen und so jene Therapeutika identifizieren, die selektiv vor allem PDAC Zellen mit hohem metastatischem Potential angreifen. Metabolische, funktionelle und klonale Analysen sollen zudem die Heterogenität im metastatischen Potential, die klonale Evolution und die Subklon-spezifischen Antwort auf die höchst-spezifische anti-mitochondriale Therapie evaluieren. So werden wir diejenigen Populationen identifizieren, die die Resistenz gegenüber metabolischen Therapien vermitteln. Zusammenfassend können die vorgeschlagenen Experimente zu neuen grundlegenden Erkenntnissen im Design klinischer Studien beitragen und potentiell die Effizienz metabolisch-getriebener Therapiestrategien erhöhen.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 337: Phänotypische Therapie- und Immunresistenz in Krebs (PhenoTImE): Präklinischer und translationaler Fortschritt der KFO 337
• Internationaler Bezug: Belgien
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Sarah-Maria Fendt