Die Regression von hochendothelialen Venolen im Alter manifestiert geschlechts-spezifische Dimorphismen in Lymphknoten mit Implikationen für tumorgerichtete Immunantworten

• Antragsteller: Dr. Lutz Menzel
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 499534188

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Altern hat tiefgreifenden Einfluss auf verschiedene Aspekte der Gesundheit, einschließlich der Entwicklung und des Fortschreitens altersbedingter Krankheiten wie Krebs. Krebs, einschließlich Melanom, belastet vor Allem die Personengruppe ab 50 Jahre and älter. Diese Altersgruppe macht bis zu 90 % der an Krebs versterbenden Patienten aus. Neben dem Alter spielt auch das Geschlecht eine entscheidende Rolle. Männer haben ein doppelt so hohes krebsbedingtes Mortalitätsrisiko als Frauen. Diese Befunde verdeutlichen, dass es im allgemeinen Interesse sein muss, ein besseres Verständnis für das komplexe Zusammenspiel zwischen Altern, Geschlecht und tumorimmunologischen Prozessen zu erlangen. Die Mehrheit der tumorinfiltrierenden CD8- T-Zellen sind passive Zellen, die nicht auf tumorassoziierte Antigene reagieren. Meine vorläufigen Daten deuten auf einen höheren Anteil dieser passiven CD8-T-Zellen mit naivem Phänotyp in Melanomen von männlichen Patienten und Melanom-Mausmodellen speziell in mittelalten Mäusen hin. CD8-T-Zellen in Melanomen von Frauen und weiblichen Mäusen sind vermehrt zytotoxisch oder exhaustet. Da sich intratumorale Proliferation aktivierter CD8-Zellen zwischen den Geschlechtern nicht unterschied, identifizierte ich den tumor-drainierenden Lymphknoten als Quelle für den erhöhten Anteil tumor-reaktiver CD8-T-Zellen in Weibchen. Lymphknoten unterliegen einer altersbedingten Kontraktion, die durch den Rückgang der Größe und der Anzahl von naiven T-Zellen gekennzeichnet ist. Bei Männern findet dieser Prozess früher und in verstärkter Geschwindigkeit statt. Meine Daten legen nahe, dass der stärkere Rückgang des T-Zell-Pools bei mittelalten Männern auf einer unzureichenden Versorgung mit neu generierten T- Zellen aus dem Thymus und einem Verlust von reifen naiven CD8-T-Zellen aufgrund einer verminderten "Naivität" und stärkeren antigen-unabhängigen Digerenzierung beruht. Die geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Anzahl naiver CD8-T-Zellen beeinträchtigt vermutlich die Vielfalt verschiedener TCR-Klone innerhalb von Lymphknoten. Hierdurch ist die Wahrscheinlichkeit gemindert, dass Tumorantigene erkannt und eine wirksame anti-tumorale Immunantwort ausgelöst wird.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Cancer cell plasticity and MHC-II–mediated immune tolerance promote breast cancer metastasis to lymph nodes. Journal of Experimental Medicine, 220(9).
  Lei, Pin-Ji; Pereira, Ethel R.; Andersson, Patrik; Amoozgar, Zohreh; Van Wijnbergen, Jan Willem; O’Melia, Meghan J.; Zhou, Hengbo; Chatterjee, Sampurna; Ho, William W.; Posada, Jessica M.; Kumar, Ashwin S.; Morita, Satoru; Menzel, Lutz; Chung, Charlie; Ergin, Ilgin; Jones, Dennis; Huang, Peigen; Beyaz, Semir & Padera, Timothy P.
  
• Cancer immunotherapy responses persist after lymph node resection
  Zhou H., Baish J.W., O’Melia J.W., Darragh L.B., Specht E., Czapla J., Lei L., Menzel L., Rajotte J.J., Nikmaneshi M.R., Razavi M.S., Vander Heiden M.G., Ubellacker J.M., Munn L.L., Boland G.M., Cohen S., Karam S.D., Padera T.P.
  
• Lymphatic muscle cells are unique cells that undergo aging induced changes.
  Lei, Pin-Ji; Ruscic, Katarina J.; Roh, Kangsan; Rajotte, Johanna J.; O’Melia, Meghan J.; Bouta, Echoe M.; Marquez, Marla; Pereira, Ethel R.; Kumar, Ashwin S.; Arroyo-Ataz, Guillermo; Razavi, Mohammad S.; Zhou, Hengbo; Menzel, Lutz; Kumra, Heena; Duquette, Mark; Huang, Peigen; Baish, James W.; Munn, Lance L.; Ubellacker, Jessalyn M. ... & Padera, Timothy P.