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Projekt
Entwicklung eines humanisierten Mausmodells zur Untersuchung des alternsabhängigen Einflusses der Darmmikrobiota auf die Diversität von Mikroglia im Gehirn
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Christiane Frahm; Professor Dr. Christoph Kaleta; Dr. Christian Schmeer, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Kognitive und systemische Humanneurowissenschaften
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500012302
Der Rückgang kognitiver Fähigkeiten und Demenz gehören weltweit zu den wichtigsten altersbedingten Gesundheitsproblemen. Ein wesentlicher Bestandteil der altersassoziierten Neurodegeneration ist eine geringgradige systemische Entzündung (Inflammaging), die im Gehirn hauptsächlich durch aktivierte Mikroglia vermittelt wird. Aktuelle Arbeiten zeigen, dass Mikroglia Signale von Darmmikroben sowie deren Stoffwechselprodukten empfangen und darauf reagieren. Dies unterstreicht die Wechselwirkungen zwischen Mikrobiota und Mikroglia als attraktives therapeutisches Ziel für Therapien um der altersbezogenen Entzündung entgegenzuwirken. Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung eines humanisierten Mikrobiota Mausmodells, um einen kausalen Zusammenhang zwischen der menschlichen Darmmikrobiota und der Funktion und Diversität von Mikrogliazellen herzustellen. Wir erwarten eine Verbesserung der kognitiven Funktion bei alten Mäusen nach dem Transfer von Mikrobiota aus jungen Spendern durch die entzündungshemmende und neurounterstützende Funktion von Mikroglia. Umgekehrt erwarten wir einen proinflammatorischen Mikroglia-Phänotyp, der mit kognitiven Dysfunktionen bei jungen Mäusen nach Transfer von Mikrobiota von alten Spendern einhergeht. Durch Einzelzellsequenzierung von Hippocampi werden wir damit verbundene Änderungen in der Heterogenität und Genaktivität in Mikroglia bestimmen. Insbesondere werden Mikroglia im Hinblick auf die Regulation von Entzündungsgenen analysiert und auf dieser Grundlage in zelluläre Subtypen eingeteilt. Darüber hinaus werden wir den mikroglialen Aktivierungszustand mittels immunhistochemischer Methoden bestimmen. Um die Mikrobiota kausal mit der Funktion und Diversität der Mikroglia zu verknüpfen, werden wir einen neuartigen Modellierungsansatz verwenden, um von Mikrobiota produzierte Metaboliten zu identifizieren, die die mikrogliale Heterogenität beeinflussen. Die funktionelle Relevanz dieser peripher produzierten Metaboliten wird in Zellkulturen primärer Mikroglia validiert. In Zukunft soll unser neues präklinisches Tiermodell sowie der entwickelte Modellierungsansatz als wesentliche Grundlage für das rationale Design mikrobiombasierter Therapien dienen, um der durch Mikroglia vermittelten altersbedingten Neurodegeneration entgegenzuwirken.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
