Die Rolle von T-Zellen als Modulatoren der Mikroglia-Reaktivität bei der Alzheimer-Krankheit

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Arthur Liesz; Sabina Tahirovic, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500118375

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die am weitesten verbreitete neurodegenerative Erkrankung, die pathologisch durch extrazelluläre Aβ-Ablagerungen, neurofibrilläre Tangles und Neuroinflammation definiert ist. Mikroglia sind eine Schlüsselkomponente in der Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit und können die Progression der Krankheit beeinflussen. Die Verbesserung der mikroglialen Aβ-Clearance durch Immuntherapie wird derzeit in klinischen Studien an Alzheimer-Patienten erforscht. Im Gegensatz zu der Mikroglia-vermittelten angeborenen Immunantwort ist der Beitrag der adaptiven Immunität zur Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit weniger gut untersucht. Wir haben in unseren vorläufigen Experimenten beobachtet, dass eine Vielzahl von Subpopulationen adaptiver Immunzellen in das Hirn bei der Alzheimer Krankheit migrieren; darüber hinaus haben wir in anderen Krankeitsmodellen gezeigt, dass in das Gehirn eindringende T-Zellen den Mikroglia-Phänotyp modulieren können. Ziel dieses Antrags ist es daher, die Auswirkungen von T-Zell-Subpopulationen auf den mikroglialen Phänotyp und die zugrunde liegenden neuroimmunologischen Mechanismen bei AD zu untersuchen. Wir werden eine Kombination von ex vivo T-Zell-Assays, In-vivo-Zelltransplantation, genetischen Tiermodellen und Transkriptom-Analysen verwenden, um die detaillierten Mechanismen der Interaktion zwischen T-Zellen und Mikroglia zu untersuchen. Die wichtigsten Erkenntnisse aus den Tiermodellen in beiden Geschlechtern werden dann in menschlichen Hirnproben von AD-Patienten validiert. Die Ergebnisse dieses Forschungsprojekts werden unser mechanistisches Verständnis des Mikroglia-T-Zell-Interaktion und Rolle bei AD verbessern und damit die Entwicklung sicherer und neuartiger immuntherapeutischer Ansätze zur Behandlung dieser Krankheit ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2395: Lokale und periphere Faktoren der mikroglialen Vielfalt und Funktion