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Projekt
Mikroglia IL-10 Auspraegung und die Auswirkung globaler Mikrogliaaktivierung auf hoehere Gehirnfunktion.
Antragsteller
Professor Dr. Steffen Jung
Fachliche Zuordnung
Anatomie und Physiologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500215759
Mikroglia sind im Gehirn residierende Makrophagen und haben in letzter Zeit als Schlüsselakteure bei der Entwicklung, Aufrechterhaltung und Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS) große Aufmerksamkeit erregt. Studien in den jeweiligen Tiermodellen legen nahe, dass unterschiedliche Hirnpathologien, wie Alzheimer und Multiple Sklerose, mit diskreten Mikroglia-Aktivierungsmustern assoziiert sind, die attraktive Ziele für therapeutische Interventionen sein könnten. Mechanismen, die sicherstellen, dass Mikroglia nach ihrer Aktivierung wieder zur Ruhe kommen, sind jedoch weniger gut verstanden, obwohl sie von gleicher potenzieller klinischer Bedeutung sind. Wir haben kürzlich eine detaillierte mechanistische Charakterisierung eines solchen kritischen „Mikroglia-Silencing-Schaltkreises“ durchgeführt, der auf dem entzündungshemmenden Zytokin IL-10 beruht. Das Fehlen dieses Regelkreises speziell in Mikroglia führte zu deren fatalen Hyperaktivierung und machte einen ansonsten harmlosen Reiz für die jeweiligen Tiere tödlich. Bemerkenswert ist, dass die meisten Gewebemakrophagen IL-10 exprimieren, um ihre eigene Aktivierung einzudämmen. Interessanter – und überaschenderweise fanden wir jedoch in unserer Studie, dass die mikrogliale IL-10-Expression durch einen spezifischen epigenetischen Mechanismus aktiv unterbunden zu sein scheint. Vielmehr verlassen sich die Zellen auf die verzögerte Bereitstellung von IL-10 durch andere Immunzellen um ihre Ruhe wiederherzustellen. Wir gehen davon aus, dass diese kritische Verzögerung der Mikroglia-IL-10-Exposition eine charakteristische robuste Mikroglia-Reaktion ermöglicht, an der Zytokine und andere Schlüsselmediatoren beteiligt sind, die Neuronen und andere Gliazellen beeinflussen können. Das übergreifende Ziel dieser Studie ist es, die physiologische Rolle dieser vorübergehenden hirnweiten Reaktion zu verstehen. Wir planen uns dieser Frage durch zwei sich ergänzende Ansätze zu nähern. Wir werden zunächst ein Chromatin-Profiling durchführen, gefolgt von einer gezielten Mutagenese, um den epigenetischen Mechanismus, der die mikrogliale IL-10-Expression verhindert, molekular zu definieren. Zusätzlich wird dieser Ansatz wird auch andere Gen-Targets dieses Kontrollkreislaufs aufdecken, der ein Schlüsselmerkmal der Mikroglia-Identität darstellt. Im zweiten Teil des Projekts werden wir die Auswirkungen der veränderten Mikroglia-Reaktion im gesamten Gehirn auf andere Gehirnzellen, einschließlich Glia und Neuronen, Geschlechtsunterschiede, sowie auf höhere Gehirnfunktionen und Verhalten untersuchen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
Internationaler Bezug
Israel
