Die Deubiquitinasen CYLD und A20 als Regulatoren der ZNS Homöostase

• Antragsteller: Professor Dr. Ari Waisman
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500247271

Die Lysin-63 gekoppelte Ubiquitinierung ist eine post-translationale Modifikation, welche zur Aktivierung des NFkB Signalweges führt. Das Entfernen dieser Ubiquitinketten stellt einen wichtigen Mechanismus zur Kontrolle der NFkB Aktivität dar und wird von Proteasen durchgeführt, welche unter der Klasse der deubiquitinierenden (DUB) Enzyme zusammengefasst werden. Wir und andere konnten zeigen, dass die DUB Enzyme A20 und CYLD den NFkB Signalweg in einer Reihe von Immunzellen, darunter T Zellen, B Zellen und Dendritische Zellen, sowie in einigen Populationen von Makrophagen, insbesondere den Mikrogliazellen regulieren. Kürzlich haben wir dazu berichtet, dass A20 eine kritische Rolle für die Funktion der Mikroglia im steady state spielt: in Abwesenheit von A20 exprimierten die Zellen Gene, welche mit viralen Infektionen assoziiert sind, was schließlich zur Invasion von CD8+ T Zellen in das betroffene ZNS führte. Zudem fanden wir in Mäusen mit A20-defizienten Mikroglia dysfunktionale neuronale Netzwerke. Dieser Phänotyp konnte durch die Eliminierung der invadierenden T Zellen korrigiert werden. Wir haben kürzlich außerdem Mäuse generiert, in welchen CYLD Gewebespezifisch entweder deletiert oder aber überexprimiert werden kann. In Vorabversuchen mit diesen Tieren konnten wir zeigen, dass die Überexpression von CYLD mit einer reduzierten Invasion des ZNS durch Lymphozyten im steady state einherging. Im Gegenzug führte die Deletion von CYLD in Mikroglia zu einer vermehrten Einwanderung von T Zellen ins ZNS, was nahelegt, dass A20 und CYLD eine ähnliche Rolle für die Funktionen der Mikroglia spielen. Im Rahmen dieses Antrags planen wir nun, die präzise Rolle von CYLD für die Regulation der homöostatischen Mikroglia zu untersuchen. Wir wollen außerdem die Mäuse mit den unterschiedlichen Mikroglialen DUB Mutationen im Modell der ZNS-vermittelten Autoimmunität testen, um den Einfluss der Mikroglia auf pathogene T Zell-Reaktionen zu klären und gleichzeitig zu überprüfen, welche potentielle Rolle ein dysregulierter NFkB Signalweg in diesen Prozessen spielt. Schließlich beabsichtigen wir, eine mögliche Einflussnahme der untersuchten DUB Enzyme in den Alterungsprozess zu untersuchen. Dazu möchten wir sowohl Mausmodelle als auch humanes post mortem Material von gesunden (gealterten) Individuen sowie von an Alzheimer erkrankten Patienten verwenden. Zusammengefasst zielen unsere beantragten Versuche darauf ab, den Einfluss von A20 und CYLD als potentielle Regulatoren der Mikroglia sowohl im steady state als auch während entzündlicher Pathologien im ZNS, wie bei autoimmunen Prozessen oder der Alterung zu evaluieren.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2395: Lokale und periphere Faktoren der mikroglialen Vielfalt und Funktion