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Projekt
Das deubiquitinierende Enzym A20 als Wächter der Homöostase des zentralen Nervensystems
Antragsteller
Professor Dr. Ari Waisman
Fachliche Zuordnung
Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500247271
Die Lysin-63 gekoppelte Ubiquitinierung ist eine post-translationale Modifikation, welche zur Aktivierung des NFkappaB Signalweges führt. Das Entfernen dieser Ubiquitinketten stellt einen wichtigen Mechanismus zur Kontrolle der NFkB Aktivität dar und wird von Proteasen der Klasse der deubiquitinierenden (DUB-) Enzyme durchgeführt. Wir und andere konnten zeigen, dass das DUB-Enzym A20 den NFkappaB Signalweg in einer Reihe von Immunzellen, darunter T Zellen, B Zellen und Dendritische Zellen, sowie in einigen Populationen von Makrophagen, insbesondere den Mikrogliazellen reguliert. Kürzlich haben wir dazu berichtet, dass A20 eine kritische Rolle für die Funktion der Mikroglia im steady state spielt: in Abwesenheit von A20 exprimierten die Zellen Gene, welche mit viralen Infektionen assoziiert sind, was schließlich zur Invasion von CD8+ T Zellen in das ZNS führte. Zudem fanden wir in Mäusen mit A20-defizienten Mikroglia dysfunktionale neuronale Netzwerke. Dieser Phänotyp konnte durch Eliminierung der invadierenden T Zellen korrigiert werden. Neben A20 existiert CYLD als ein weiteres wichtiges DUB-Enzym, welches mit dem NFkappaB Signalweg assoziiert ist. Während der ersten SPP-Förderperiode konnten wir schlüssig zeigen, dass CYLD keine Rolle für die Funktion der Mikroglia im steady state oder während autoimmun-entzündlicher Prozesse im ZNS spielt. Im Rahmen der zweiten SPP-Förderperiode planen wir nun, die präzise Rolle von A20 weiter zu untersuchen, sowohl in homöostatischen Mikroglia als auch während der Alterung, Autoimmunität sowie neurodegenerativen Prozessen. Genauer wollen wir analysieren, wie die Hyperaktivierung von Mikroglia nach A20-Deletion zu neuronaler Dysfunktion führt, und wie dies die Genexpression in Neuronen und umliegenden Gliazellen moduliert. Weiter wollen wir die exakte Rolle des Interferon-gamma untersuchen, welches von infiltrierenden T Zellen produziert wird. Dazu wollen wir neue genetische Mausmodelle auf dem Hintergrund A20-defizienter Mikroglia entwickeln, in welchen zum einen die Produzenten dieses Zytokins, und zum anderen die Signalempfänger manipuliert werden. Als nächstes werden wir die Mäuse mit mikroglialer Hyperaktivierung auf Entstehung, Verlauf und Rückbildung von ZNS-spezifischer Autoimmunität im EAE-Modell testen. Schließlich möchten wir eine mögliche Rolle für die mikrogliale Regulation durch A20 während der Alterung erörtern, sowohl im Mausmodell, als auch anhand von humanem post mortem Material von (gealterten) gesunden Probanden sowie Morbus Alzheimer Patienten. Zusammenfassend zielen unsere vorgeschlagenen Experimente auf die Evaluierung des A20 als möglichem Regulator mikroglialer Aktivierung und Funktion im Normalzustand, aber auch während autoimmun-entzündlicher und alterungsbedingter Prozesse im ZNS. Ultimativ sollen unsere Ergebnisse A20 als mögliches Ziel von gezielten Manipulationen identifizieren, um physiologische und pathologische Prozesse im Zusammenhang mit diesem DUB-Enzym zu ermöglichen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
