Desialylierung als Auslöser von Mikroglia-Reaktionen in der alternden und degenerierenden Netzhaut

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Langmann; Professor Dr. Harald Neumann
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500260917

Altersabhängige Netzhautdegenerationen sind die Hauptursachen für Sehverlust und Erblindung. Ein chronisch pro-entzündliches Milieu, das oft durch Mikroglia gesteuert wird, ist ein Hauptmerkmal dieser Krankheiten. Reaktive Sauerstoffspezies und Komplementkomponenten (C1q, C3), die von Mikroglia und Makrophagen produziert und freigesetzt werden, tragen zum Fortschreiten der Netzhautdegeneration bei. Die Sialylierung von Glykoproteinen ist ein wichtiger Kontrollpunkt für die Regulation des Komplementsystems und der zellulären Immunantwort. Das Ausmaß der Sialylierung nimmt beim Menschen mit zunehmendem Alter ab, ihre genaue Bedeutung für Komplement- und Mikroglia-assoziierte Erkrankungen wie der AMD ist jedoch weitgehend unverstanden. In diesem Projekt werden wir den Effekt einer reduzierten Sialylierung auf den Mikroglia-Zustand in der Netzhaut anhand von Gne+/- Mäusen untersuchen und den Phänotyp mit der alternden und degenerierenden menschlichen Netzhaut, speziell mit Bezug auf die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) vergleichen. Gne+/- Tiere werden mit Cx3cr1-GFP- Reportertieren gekreuzt und diese Mäuse werden einer akuten Weißlichtexposition als etablierten und kontrolliert induzierten Netzhautschaden unterzogen. Die nicht-invasive optische Kohärenztomographie (SD-OCT) und die konfokale Scanning Laser Ophthalmoskopie (SLO) werden dann für eine zeitliche und vergleichende Analyse der Photorezeptordegeneration und der Mikroglia-Immunantwort eingesetzt. Weiterhin werden wir den Sialylierungszustand, den Mikroglia-Phänotyp und das RNAseq-basierte Transkriptom von humanem postmortalem Netzhautgewebe von an AMD erkrankten Patienten und Kontrollpersonen vergleichbaren Alters analysieren. Die Kombination dieser In vivo-Analysen im Tiermodell mit retinaler In situ-Immunhistochemie und RNAseq-Analysen von Retinas der Maus und des Menschen wird es möglich machen, die kritischen Zeitpunkte zu definieren, an denen bereits ein leichter Sialylierungsverlust ausreicht, die Mikroglia zu alarmieren und zu messbaren Anzeichen einer Netzhautdegeneration führt. Wir erwarten von diesen Experimenten, die Bedeutung der Desialylierung als Auslöser einer Mikroglia-Immunantwort bei Mäusen und Menschen aufzuklären und eine neue Zielstruktur für die Therapie altersbedingter Netzhauterkrankungen aufzeigen zu können.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2395: Lokale und periphere Faktoren der mikroglialen Vielfalt und Funktion