Das Kontinuum mikroglialer Subpopulationen zu funktionellen Veränderungen bei Multipler Sklerose

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Chotima Böttcher
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500300545

Mikroglia sind die im Hirnparenchym ansässigen Phagozyten, die bei Störungen der Homöostase des Zentralnervensystems, wie sie bei Neuroinflammation einschließlich Multipler Sklerose (MS) auftreten, als erste reagieren. Bei einer Störung der Homöostase des Gehirns machen Mikroglia eine Reihe von Veränderungen in ihrer Proteinexpression, Morphologie und ihrem Stoffwechsel durch. Bei progressiver MS zeigten wir mit Hilfe der Massenzytometrie (CyTOF) und der bildgebenden CyTOF (IMC) eine phänotypische Heterogenität der Mikroglia in aktiven Läsionen, die von schützenden bis hin zu aktivierenden Ereignissen, einschließlich einer Zunahme des phagozytischen Phänotyps und der Expression proinflammatorischer Moleküle. Es muss jedoch noch untersucht werden, ob diese phänotypische Heterogenität mit der Vielfalt mikroglialer Funktionen in Bezug auf den pathologischen Ort korreliert (in den verschiedenen Läsionstypen der MS, d. h. in kortikalen und langsam expandierenden aktiven Läsionen sowie im remyelinisierten Bereich (eines „shadow plaque“)). In diesem Projekt wollen wir das Kontinuum mikroglialer Phänotypen bis hin zu funktionellen/metabolomischen Veränderungen in verschiedenen Läsionstypen der MS (d. h. kortikale und langsam expandierende aktive Läsionen) im Vergleich zu NAWM, NA grauer Substanz (NAGM) und „shadow plaque“ (n=10; 5 Regionen/Spender) kartieren. Hirngewebe von Spendern ohne Neuropathologie und von Spendern mit nicht-MS-Neuroinflammation werden als Kontrollen verwendet (n = 10; graue und weiße Substanz). Wir werden zwei hochmoderne räumliche Technologien einsetzen, nämlich die bildgebende Massenzytometrie (IMC) und die DESI-Ionenmobilitäts-TOF-Massenspektrometrie zur In-situ-Analyse von Metaboliten und Lipiden. Die Beziehungen zwischen phänotypischen, metabolomischen und funktionellen Veränderungen von Mikroglia/Makrophagen in verschiedenen Läsionstypen im Vergleich zu NAWM und NAGM sowie zu Kontrollen werden mithilfe modernster Algorithmen entschlüsselt. Die Zell-Zell-Interaktion zwischen verschiedenen Mikroglia-/Makrophagen-Untergruppen und anderen ZNS-Zellen in verschiedenen MS-Läsionstypen sowie in NAWM, NAGM und „shadow plaque“ wird ebenfalls bewertet werden. Schließlich werden die Ergebnisse mit dem EAE-Mausmodell mit schubförmigem Verlauf validiert/verglichen.Unsere Ergebnisse werden neue Einblicke in die Rolle der Mikroglia/Makrophagen und ihre Reaktionen auf lokale Reize in verschiedenen Läsionstypen in Richtung MS Pathologie liefern, was zu einem besseren Verständnis der Biologie menschlicher Mikroglia und ihrer Rolle in verschiedenen MS-Stadien führen wird, sowie zu der Frage, wie sie unter verschiedenen MS-Bedingungen manipuliert werden können. Darüber hinaus werden die Ergebnisse aus dem Bereich der Remyelinisierung die Rolle der Mikroglia im Regenerationsprozess der MS belegen, was einen wichtigen Einfluss auf die künftige Entwicklung einer auf Mikroglia abzielenden Behandlung haben wird.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2395: Lokale und periphere Faktoren der mikroglialen Vielfalt und Funktion
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Kooperationspartner: Professor Zoltan Takats, Ph.D.