Mikroglia determinieren die neurotoxische Gewebeumgebung in transplantierbaren Leukodystrophien

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Caroline Bergner; Dr. Stefan Nessler; Professorin Dr. Christine Stadelmann-Nessler
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500301720

Humane genetische Erkrankungen der weißen Substanz, sog. Leukodystrophien, sind seltene Erkrankungen, denen in einigen Fällen primäre Schädigung der Mikroglia zu Grunde liegen. Ein Beispiel hierfür ist die CSF1R-assoziierte Leukenzephalopathie (CSF1R-LE). Wir und andere Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass auch bei der cerebralen X-chromosomalen Adrenoleukodystrophie (CALD) Mikrogliaschäden frühzeitig in der Läsionsentwicklung auftreten. Die häufigste Erkrankung der weißen Substanz beim Menschen ist die multiple Sklerose (MS), die durch Myelinschädigung und fokale Mikrogliaaktivierung sowie Mikrogliaverlust in chronischen Läsionen gekennzeichnet ist. Allen diesen Erkrankungen gemeinsam ist die deutliche und klinisch relevante axonale Schädigung. Im vorliegenden Projekt wollen wir untersuchen, welches die zellulären und molekularen Mediatoren sind, die dieser axonalen Schädigung zugrunde liegen. In der ersten Förderphase haben wir mittels räumlicher Transkriptomanalyse (10x Visium CytAssist) transkriptionelle „Läsionscluster“ identifiziert, die Areale mit hoher Dichte an axonalem Schaden von jenen mit niedriger Dichte unterscheiden. Wir konnten dort spezifisch hochregulierte Gensignaturen identifizieren, die mögliche Kandidaten für axonotoxische Mediatoren beinhalten. Im hier beantragten Projekt wollen wir diese Arbeiten weiterführen und mittels (sub)zellulär aufgelöster Methodik (10x Xenium) die in den jeweiligen Läsionarealen für den Gewebeschaden relevanten zellulären Interaktionen identifizieren. Zudem werden wir die bereits in der letzten Förderphase identifizierten Moleküle in unseren humanisierten und Mikroglia-depletierbaren Mausmodellen auf ihre pathogenetische Relevanz hin untersuchen und damit therapeutische Targets verifizieren. Hauptziel unseres Antrags ist es, die Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Erkrankungen der weißen Substanz zu verbessern. Hierfür werden wir außerdem neue, MRI-basierte Methoden der frühen Läsionsdetektion bei CALD untersuchen. Wir werden ermitteln, wie die Effizienz einer hämaopoetischen Stammzelltransplantation in Leukodystrophien erhöht werden kann. Die aus den Gewebedaten gewonnenen Erkenntnisse über spezifisch regulierte Moleküle werden wir nutzen, um neue Serum- und Liquorbiomarker zu identifizieren, die in Patienten als Marker für Krankheitsbeginn und -progress dienen und den Erfolg einer Transplantation abbilden können.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2395: Lokale und periphere Faktoren der mikroglialen Vielfalt und Funktion