NALP3 Inflammasom bei renaler Entzündung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das NLRP3 Inflammasom integriert unterschiedlichste Gefahrensignale im Zytosol der Zell in eine Aktivierung der Caspase-1, was zur Sekretion von IL-1ß und IL-18 führt. Diese Interleukine induzieren eine unspezifische Entzündungsreaktion. In dem durchgeführten Projekt identifizierten wir die Expression der Inflammasom-Komponenten in verschiedenen renalen Zellpopulationen incl. der Zelltyp-spezifischen Unterschiede, wobei die spezifische Produktion von IL-1ß/IL-18 in renalen dendritischen Zellen bedeutsam war. Wir identifizierten bisher unbekannte NLRP3 Agonisten, darunter Poren-bildende Antibiotika und Antimykotika, sowie das nur in der Niere gebildete Tamm- Horsfall Protein. Mit Hilfe von Knockout-Mäusen für NLRP3, ASC, Caspase-1, IL-1R und IL-18 sowie einem IR-1R Antagonist konnten wir die Bedeutung des NLRP3 Inflammasoms bei der akuten Oxalatnephropathie und der Immunkomplex-Glomerulonephritis die Funktion der Inflammasom-abhängigen Zytokinsekretion bei drei verschiedenen Tiermodellen der renalen Entzündung bestimmen. Bei der Glomerulonephritis fanden sich gegensätzliche Unterschiede in zwei Tiermodellen, was a.e. an non-kanonischen Effekten des NLRP3 Inflammasoms liegen dürfte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Anti-GBM glomerulonephritis involves IL-1 but is independent of NLRP3/ASC inflammasomemediated activation of caspase-1. PLoS One. 2011;6(10):e26778
Lichtnekert J, Kulkarni OP, Mulay SR, Rupanagudi KV, Ryu M, Allam R, Vielhauer V, Muruve D, Lindenmeyer MT, Cohen CD, Anders HJ
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Cutting edge: cyclic polypeptide and aminoglycoside antibiotics trigger IL-1β secretion by activating the NLRP3 inflammasome. J Immunol. 2011 Mar 1;186(5):2714-8
Allam R, Darisipudi MN, Rupanagudi KV, Lichtnekert J, Tschopp J, Anders HJ
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Polyene macrolide antifungal drugs trigger IL-1β secretion by activating the NLRP3 inflammasome. PLoS One. 2011;6(5):e19588
Darisipudi MN, Allam R, Rupanagudi KV, Anders HJ
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Uromodulin triggers IL-1β-dependent innate immunity via the NLRP3 inflammasome. J Am Soc Nephrol. 2012; 23:1783-9
Darisipudi MN, Thomasova D, Mulay SR, Brech D, Noessner E, Liapis H, Anders HJ
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Calcium oxalate crystals induce renal inflammation by NLRP3-mediated IL-1β secretion. J Clin Invest. 2013;123:236-46
Mulay SR, Kulkarni OP, Rupanagudi KV, Migliorini A, Darisipudi MN, Vilaysane A, Muruve D, Shi Y, Munro F, Liapis H, Anders HJ
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Histones trigger sterile inflammation by activating the NLRP3 inflammasome. Eur J Immunol. 2013 Dec;43(12):3336-42
Allam R, Darisipudi MN, Tschopp J, Anders HJ
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Lack of the NLRP3/ASC inflammasome attenuates immune complex glomerulonephritis via interleukin 1-dependent and –independent mechanisms. Kidney Int 2014 Nov;86(5):965-78
Andersen K, Eltrich N, Lichtnekert, Muruve DA, Anders HJ, Vielhauer V
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NLRP3 and ASC suppress lupus-like autoimmunity by driving the immunosuppressive effects of TGF-β receptor signalling. Ann Rheum Dis. 2015 Dec;74(12):2224-35
Lech M, Lorenz G, Kulkarni OP, Grosser MO, Stigrot N, Darisipudi MN, Günthner R, Wintergerst MW, Anz D, Susanti HE, Anders HJ
