Das Geschlecht als biologische Variable der Alloimmunität

• Antragstellerin: Dr. Friederike Martin
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508048528

• Erstellungsjahr: 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Organtransplantationen können das Leben von Patient:innen mit terminalem Organversagen erheblich verlängern. Allerdings besteht nach erfolgreicher Transplantation das Risiko einer Abstoßung, da das Immunsystem das neue Organ als fremd erkennt. Eine zentrale Rolle spielt dabei die Bildung spender-spezifischer Antikörper, die gezielt gegen Gewebe des Spenders gerichtet sind. In unserem Projekt untersuchen wir, welchen Einfluss das Alter und das biologische Geschlecht von Transplantationsempfänger:innen auf die Entstehung solcher Antikörper haben. Dazu kombinieren wir klinische Daten nierentransplantierter Patient:innen in den USA mit immunologischen Untersuchungen in einem experimentellen Mausmodell. Unsere klinischen Analysen zeigen, dass ältere Patient:innen weniger Antikörper produzieren als jüngere und dass Frauen verglichen mit Männern häufiger Antikörper gegen potenzielle Spenderorgane schon vor Transplantation aufweisen. Im Mausmodell beobachten wir dagegen, dass ältere Tiere nach Transplantation ebenfalls deutlich weniger spender-spezifische Antikörper bilden, dies jedoch unbeeinflusst vom Geschlecht. Im Gegensatz dazu bilden alte Tiere deutlich mehr unspezifische Antikörper, also Antikörper, die nicht spezifisch gegen einen Spender gerichtet sind. Hier zeigt sich zudem ein Geschlechtsunterschied, nämlich dass weibliche Tiere deutlich mehr unspezifische Antikörper produzieren als männliche, unabhängig vom Alter der Tiere. Um die Funktion von B-Zellen herausgelöst aus ihrer Umgebung zu untersuchen und somit besser diVerenzieren zu können, ob die beobachteten Veränderungen mit Alter und Geschlecht auf B-Zell-intrinsische Unterschiede und Veränderungen zurückzuführen sind oder auf die Umgebung der Zellen, wurden B-Zellen alter und junger sowie weiblicher und männlicher Mäuse in Mäuse ohne eigene B-Zellen übertragen. Hier zeigt sich, dass alte B-Zellen nach Transfer in eine junge Umgebung und nach Transplantation weiterhin deutlich weniger spender-spezifische Antikörper produzieren als junge. Die Ergebnisse weiterer Untersuchungen, insbesondere die genetische Charakterisierung von alten, jungen, weiblichen und männlichen Tieren nach Transplantation, sind aktuell noch ausstehend. Unsere Untersuchungen zeigen, dass insbesondere das Alter eine relevante Rolle für die Immunantwort nach Transplantation und die Produktion von spender-spezifischen Antikörpern spielt. Klinische Unterschiede in der spender-spezifischen Antikörperproduktion zwischen den Geschlechtern scheinen hingegen vor allem durch eine unterschiedliche Exposition gegenüber „fremden“ Geweben von Frauen und Männern im Laufe des Lebens bedingt zu sein. Ein besseres Verständnis dieser alters- und geschlechtsabhängigen Immunreaktion kann dazu beitragen, die Screenings auf Antikörper vor einer Transplantation gezielter zu interpretieren, immunologische Risiken realistisch einzuschätzen und immunsuppressive Therapien individuell anzupassen und somit das Transplantat- und Patientenüberleben zu verbessern. Zudem hat die beobachtete unspezifische Antwort alter B-Zellen auch über die Transplantation hinaus Relevanz. Ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen sowie Ansätze zu ihrer gezielten Modulation könnten dazu beitragen, die Immunantwort älterer Menschen zu verbessern. Dies könnte einen relevanten Beitrag zur Verbesserung der Prävention und Therapie immunassoziierter Erkrankungen bei älteren Menschen leisten.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Oral presentation at the annully conference of the German Transplant Society (DTG) about “Chronic Rejection represents a process of accelerated aging that can be treated with the depletion of SCs and their SASP” on Saturday, Octorber 28, 2023 in Jena, Germany
  Friederike Martin
  
• Oral presentation at the annully conference of the German Transplant Society (DTG) about “Sex Hormones impact Transplant Outcomes through a modified DC - T Cell Communication” on Saturday, Octorber 28, 2023 in Jena, Germany
  Friederike Martin
  
• Sex as a biological variable: Mechanistic insights and clinical relevance in solid organ transplantation. American Journal of Transplantation, 23(11), 1661-1672.
  Xiao, Yao; Schroeter, Andreas; Martin, Friederike; Matsunaga, Tomohisa; Nakamori, Keita; Roesel, Maximilian J.; Habal, Marlena; Chong, Anita S.; Zhou, Hao & Tullius, Stefan G.
  
• The Impact of T-cell Aging on Alloimmunity and Inflammaging. Transplantation, 108(3), 634-642.
  Iske, Jasper; Dedeilia, Aikaterini; Xiao, Yao; Martin, Friederike; Emmert, Maximilian Y.; Sage, Pete T.; Abdi, Reza; Zhou, Hao & Tullius, Stefan G.
  
• A new bicornuate model of rat uterus transplantation. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, 104(3), 452-460.
  Polenz, Dietrich; Sauer, Igor Maximilian; Martin, Friederike; Reutzel‐Selke, Anja; Ashraf, Muhammad Imtiaz; Schirmeier, Anja; Lippert, Steffen; Führer, Kirsten; Pratschke, Johann; Tullius, Stefan Günther & Moosburner, Simon
  
• Invited presentation for the 30th international Congress of The Transplant Society (TTS) Women in Transplantation Satellite Symposium Mission & Vision of Women in Transplantation, on Sunday, September 22, 2024 in Instanbul, Turkey
  Friederike Martin
  
• Obesity-associated Inflammation and Alloimmunity. Transplantation, 109(4), 588-596.
  Zhou, Hao; Gizlenci, Merih; Xiao, Yao; Martin, Friederike; Nakamori, Keita; Zicari, Elizabeth M.; Sato, Yuko & Tullius, Stefan G.
  
• Oral presentation at the 141st annual Congress of the German Society of Surgery (DCK) about “Aging is transferable: Old Organs Accelerate Aging and Induce Senescence in Young Recipients” on April 24, 2024 in Leipzig, Deutschland
  Friederike Martin
  
• Oral presentations at the 30th international Congress of The Transplant Society (TTS) 2024 about “Panel Reactive Antibody Levels decline with increasing Age: Potential of augmented Organ Availability and improved Outcomes for sensitized older Recipients” on Monday, September 23, 2024 in Instanbul, Turkey
  Friederike Martin
  
• Oral presentations at the 30th international Congress of The Transplant Society (TTS) 2024 about “Reassessing the Determination of Sensitization Status in Kidney Transplant Candidates: Unveiling persistent Anti-HLA Antibodies in waitlisted Patients” on Tueasday, September 24, 2024 in Instanbul, Turkey
  Friederike Martin
  
• Presentation at the American Transplant Congress (ATC) 2024 “Sex Modulates the Age-Related Decline in Sensitization among Deceased Donor Kidney Transplant Candidates” on June 1, 2024 in Philadelphia, USA
  Friederike Martin
  
• The combinatorial effect of age and biological sex on alloimmunity and transplantation outcome. Frontiers in Transplantation, 2.
  Martin, Friederike; Xiao, Yao; Welten, Vanessa; Nakamori, Keita; Gizlenci, Merih; Zhou, Hao & Tullius, Stefan G.
  
• Transplanting old organs promotes senescence in young recipients. American Journal of Transplantation, 24(3), 391-405.
  Iske, Jasper; Roesel, Maximilian J.; Martin, Friederike; Schroeter, Andreas; Matsunaga, Tomohisa; Maenosono, Ryoichi; Tripathi, Utkarsh; Xiao, Yao; Nian, Yeqi; Caldarone, Barbara J.; Vondran, Florian W.R.; Sage, Peter T.; Azuma, Haruhito; Abdi, Reza; Elkhal, Abdallah; Pirtskhalava, Tamar; Tchkonia, Tamara; Kirkland, James L.; Zhou, Hao & Tullius, Stefan G.
  
• Invited speaker at the World Transplant Congress (WTC) 2025 on Saturday, August 2, 2025 in San Francisco about the “Impact of Hormones and Hormonal Receptors on Alloimmunity”
  Friederike Martin
  
• Oral presentation at the World Transplant Congress (WTC) 2025 about “Historically Reported Donor Specific Antibodies Rather Than Current Should Be Used to Assess Immunological Risk after Kidney Transplant (KTx)”
  Friederike Martin
  
• Presentation at the World Transplant Congress (WTC) 2025 about “Age and Sex Are Critical in Driving Humoral Alloimmune Response”
  Friederike Martin